Genetica sindromului sjogren

GENETICA SINDROMULUI SJOGREN

Studiile populationale si familiale au aratat infuenta importanta a factorilor genetici asupra susceptibilitatii la bolile autoimune, de exemplu diabetul zaharat, poliartrita reumatoida, lupusul eritematos sistemic, Sindromul Sjogren, sunt cele mai tipice exemple.

In trecut cercetarile genetice au rezolvat bolile care aveau ca substrat mutatia unei singure gene si mostenire de tip Mendelian. In prezent genetica trebuie sa-si indrepte atentia asupra unor suferinte comune cum sunt bolile autoimune, psihiatrice si cardiovasculare care se datoreaza unui substrat multifactorial. Tulburarile aparute pe seama mutatiilor mai multor gene (boli poligenice) afecteaza mii de indivizi determinand fenotipuri clinice impresionante.

1.1.1          Genetica si bolile autoimune

O caracteristica importanta a Sindromului Sjogren primar (SSp) este predispozitia sa genetica. In 30-35% din cazuri exista in antecedentele heredocolaterale ale pacientilor cu SSp un istoric de boli autoimune. Sindromul Sjogren il regasim in 12% din cazuri, tiroidita autoimuna 14% , Lupus eritematos sistemic in 5-l0% din cazuri. Evidenta factorilor genetici implicati in etiologia bolilor autoimune include frecventa crescuta a acestora la gemenii monozigoti fata de cei dizigoti si o frecventa mai mare la gemenii dizigoti fata de restul membrilor familiei.

1.1.2          Rolul CMH

Genele polimorfice ale Complexului Major de Histocompatibilitate (CMH) reprezinta factorii genetici de risc cel mai bine documentati pentru dezvoltarea unei boli autoimune. Cel mai relevant complex genetic pentru SSp este CMH de clasa II, mai specific alelele HLA-DR si DQ. Pacientii de origini diferite au si asocieri genetice HLA diferite. La caucazieni SSp se asociaza frecvent cu haplotipurile: HLA-B8, DRW 52 si DR3, la scandinavi se asociaza cu HLA -DR2 iar la greci se asociaza cu HLA -DR5. Haplotipurile diferite HLA au fost asociate cu diferite nivele de autoanticorpi ale pacientilor cu SSp. Doua haplotipuri HLA (DR3-DQ2 si DR2-DQ1) au fost frecvent asociate cu prezenta autoanticorpilor anti-La si anti-Ro. Corelatia dintre autoanticorpii anti-Ro/SSA si HLA-DR2 sau DR3 este cel mai des intalnita si cea mai sugestiva. Asocierea dintre autoanticorpi si alelele DR3 si DQ a fost publicata in 1991 (Fei HM) si s-a dovedit ca prezenta alelelor DQ1/DQ2 se coreleaza cu o evolutie mult mai sevara a bolii autoimune decat oricare alta asociere. La finlandezi este valabila o alta combinatie alelica, DR3-DQ2, responsabila de severitatea bolii autoimune.

CMH indeplineste un rol major in predispozitia la Lupusul Eritematos Sistemic (LES) si la SS. Asa cum au aratat numeroase studii despre haplotipurile HLA la familiile cu LES si SS, despre diferitele combinatii alelice intre grupurile etnice, sugereaza ca HLA-DR nu este conditia patogenica unica sau primara pentru susceptibilitatea de a dezvolta boala autoimuna. Cu siguranta mai sunt si alte combinatii alelice mult mai importante pentru susceptibilitatea crescuta pentru Sindromul Sjogren.

1.1.3          Gene autoimune

Metodele clasice de citogenetica au demonstrat ca unele gene ale bolilor autoimune coexista din punct de vedere al localizarii cu gene ale altor boli autoimune. S-a sugerat existenta unor gene autoimune impartasite, un grup comun de loci genetici care sa confere susceptibilitate pentru autoimunitate. Aceste gene autoimune comune confera susceptibilitate de dezvoltare a bolii iar alte gene si factorii de mediu confera susceptibilitatea pentru organul tinta. Au fost descoperite multe complexe de histocompatibilitate non-majore care sa contribuie la cresterea susceptibilitatii (gene ale componentelor complementului, ale imunoglobulinelor, ale transportorilor asociati cu procesare antigenica). Mutatia TAP2 (Val ⁵⁷⁷) poate fi implicata in producerea autoanticorpilor anti-RO/SSA si poate fi un factor important pentru susceptibilitatea la Sindromul Sjogren.

In cautarea susceptibilitatii genetice a Sindromului Sjogren primar sunt utilizate doua mari strategii: screening al mutatiilor genetice la bolile cu gene impartasite pentru depistarea si urmarirea genei candidate la mutatie si analize microsatelite la subiecti umani si animali pentru determinarea zonelor cromozomiale susceptibile pentru aparitia genei candidat. Pentru ca SSp afecteaza sistemul imun, exista o multime de gene care ar putea fi implicate: genele care codifica receptorul celulei T(TCR), citokine, autoantigenele Ro/SSA si La/SSB, Fas si Fas-ligand, o alta serie de molecule implicate in tulburarea apoptozei. Exista ipoteza ca acumularea de limfocite la nivelul glandelor salivare s-ar datora unui deficit al apoptozei acestor celule. Fas si Fas-L sunt molecule de la suprafata celulei care au rolul de a media semnalul mortii celulare si probabil ca participa la dezvoltarea bolii autoimune. S-a observat experimental la soarecii de laborator ca expresia anormala a Fas-L detemina limfoproliferari si un nivel inalt al autoanticorpilor. La pacienti cu LES si boli limfoproliferative au fost gasite mutatii ale Fas si Fas-L.

Nivelul crescut al autoanticorpilor anti Ro si anti La este caracteristic pentru SS, desi nu sunt specifici doar pentru aceasta boala. Semnificatia acestor anticorpi este neclara, insa activitatea bolii este corelata cu nivelul acestor anticorpi, atat in SSp cat si in LES. Astfel se poate afirma ca genele care codifica acesti anticorpi pot fi gene candidat.

In concluzie studiile genetice ale bolilor autoimune sunt intr-un continuu progres. In cazul SS cunoasterea terenului genetic ar usura intelegerea patogeniei acestei boli, ar ajuta la identificarea factorilor de risc, ar imbunatatii diagnosticul pozitiv si mijloacele terapeutice.