Tratamentul etiopatogenic al sclerozei multiple

Tratamentul etiopatogenic al SM

Exista mai multe teorii cu privire la patogeneza exacta a SCLEROZA MULTIPLA. Terapiile aplicate curent, in puseele acute, sunt controversate raportandu-se variatii mari ale raspunsurilor obtinute.

Se poate afirma ca unele variatii se datoreaza unui program de studiu slab intocmit, dar insusi studiile clinice de incercare terapeutica conduse cu cea mai mare acuratete, intampina multe dificultati, datorita mai multor factori. Mai intai, fiind ca nu exista un test specific de diagnostic, ba mai mult, uneori diagnosticul este incorect. Apoi, terapia din perioada timpurie a bolii este dificila, fiindca este necesara trecerea timpului pentru confirmarea diagnosticului. In al doilea rand boala are forme clinice multiple ce pot fi datorate sau nu unor mecanisme patogenice simultane. In al treilea rand, in istoria naturala a bolii se includ puseele si remisiunile spontane, resorbtia sau stabilizarea bolii. Acest raspuns natural al bolii, ale remisiunilor spontane sau stabilizarii, se confunda uneori cu raspunsul terapeutic favorabil. In acest fel, multe terapii aplicate au raportat efecte favorabile, dar studiile terapeutice aplicate pe loturi mari, sau timp indelungat au aratat ca erau fara efect.

Puseele se pot produce in decurs de ore sau zile, raman stationare, apoi incep sa se remita in curs de saptamani sau luni de zile. Daca exacerbarea este severa, bolnavul poate fi tratat cu medicatie imuno-supresiva si antiflogistica.

Unele dintre medicamentele cele mai folosite din aceasta grupa sunt corticosteroizii si corticotropina. Asupra acestor medicamente folosite pentru tratamentul episoadelor acute ale bolii exista deja un consens in aprecierea eficientei lor pe termen scurt, dupa cum remarca majoritatea cercetarilor efectuate. Exista o unanimitate larga de opinii ca acestor medicamente le revine o indicatie numai in puseele acute. Aprecirea este fondata pe actiunea lor antiflogistica, antiedematoasa si imunosupresoare fata de procesul inflamator autoimun.

Eficacitatea ACTH-ului a fost demonstrata atat pe animale carora li s-a produs encefalomelita alergica experimentala (MIHANCEA P., 1980), cat si pe un lot de 197 de pacienti cu SM, dupa o metodologie care este si acum o referinta (ROULLET R., 1991). ACTH, dat in doze care scad timp de doua saptamani, diminueaza intensitatea si durata puseelor.

Efectul este observat dupa doua saptamani de tratament, dar nici o diferenta nu persista intre grupa de bolnavi tratati cu ACTH si grupa tratata cu placebo, dupa trei luni de la tratament. Nu s-a constatat nici un beneficiu al acestui tratament asupra sechelelor care pot rezulta din puseu (ROULLET R, 1991). In urma acestor studii corticoidale, mai ales cele de sinteza, au fost folosite Synacthene, Cortrosyn, Tetracorsatid. Dozele optime si schemele de tratament nu sunt bine studiate. Cele mai multe protocoale de tratament, pentru puseele acute, recomanda 25-60 U.I. de ACTH i.m. sau in perfuzie timp de 8 ore si continuat gradat timp de 2-4 saptamani.

Din 1983, mai multe echipe de studii au folosit pentru tratamentul SM metilprednisolonul in doze foarte mari pe cale intravenoasa, doza totala variaza intre 3 si 6 grame administrate in 3-8 zile. Desi obtinute cu un numar mic de pacienti, rezultatele indica un efect superior celui al placebolui si abil in intensitate cu al ACTH-ului (THOMSON A.; KENNARD C; SWASH M., 1989).

Dupa GALEN MITCHELL (1993) metilprednisolunul se administreaza i.v. in doza de 500-l000 mg/zi, dimineata, timp de 5 zile. Se poate continua cu prednison 60 mg/zi, dimineata, timp de alte 3 zile, apoi descrescandu-se cu 10 mg la fiecare 3 zile, intr-un mod relativ rapid. Se pare ca prednisonul, in acest fel, previne aparitia imediata a unui nou puseu, dupa intreruprea administrarii de metilprednisolon.

Pe termen mediu, tratamentul cu metilprednisolon nu are efect preventiv asupra handicapului. Efectele secundare ale metilprednisolonului, dat in aceste conditii sunt minore: roseata fetii, edem al gleznelor, gust metalic in timpul perfuziei si in orele urmatoare (COMPTSON A., 1988).

Punctul cel mai dezbatut in privinta corticoterapiei cu metil-predninsolon este necesitatea sau nu de a completa acest tratament printr-o terapie mai clasica, timp de cateva saptamani, pentru a evita fenomenele de ricoseu, cu riscul de a obtine efectele secundare clasice ale corticoterapiei.

GALEN MITCHELL (1993) este impotriva tratarii puseelor numai cu prednison luat oral, fiindca studiile de incercari terapeutice ale nevritei optice au aratat efectul favorabil al metilprednisolonului urmat de prednison oral, pe cand acesta din urma administrat singur, a determinat cresterea frecventei aparitiei puseelor (BECK R. W. si colaboratorii, 1992).

Aceste terapii, pentru perioadele acute trebuie aplicate in puseele accentuate. Bolnavii pot deveni rezistenti la astfel de terapie si nu exista nici o dovada ca ultima agravare sa fie influentata de tratament.

Efectele date de metilprednisolon si ACTH s-au studiat paralel. Un singur studiu, al lui BARNES M. P. si colaboratorii (1985), a aratat ca ACTH este superior, iar alte doua studii, ale lui ABBRUZZESE G. si colab. (1983) si THOMPSON A. (1989) au gasit un efect la fel de favorabil al ambelor medicatii.

Consideram totusi ca metilprednisolonul este posibil superior, considerand ca necesita o aplicare de numai 3-7 zile, pe cand ACTH-ul este administrat 2-4 saptamani.

ACTH poate fi ineficient, fiindca raspunsul cortical la ACTH nu este totdeauna consistent si se pare ca nu este prompt, iar productia endogena de steroizi niciodata nu atinge nivelul recomandat in general de bolile inflamatorii autoimune.

Mecanismul de actiune al corticoterapiei in SM este imperfect cunoscut, steroizii ar putea asftel sa actioneze, reducand edemul prezent in leziunile recente; printr-o actiune directa asupra conducerii nervoase in fibrele demielinizate si printr-un efect imunosupresor de scurta durata a metilprednisolonului, diminueaza secretia intratecala de imunoglobuline. Nu credem ca steroizii reduc la normal bariera hemato-cerebrala, alterata la bolnavii in SM in puseu acut.

Un lucru in prezent este deja demonstrat. Acesta este absenta de efect a tratamentului corticoid pe termen lung, asupra formelor de SM agravate progresiv. La acesti pacienti, corticoterapia prelungita nu are indicatii si trebuie abandonata neaparat, din cauza ineficientei, a efectelor secundare dar mai ales a celor metabolice.

Corticoterapia pe cale intratecala nu ofera avantaje, in raport cu administrarea pe cale generala si nu se mai foloseste, iar corticoterapia pe termen lung nu are nici un efect favorabil asupra evolutiei bolii.

Metilprednisolonul in doze foarte mari, in Franta nu este folosit decat in mediu spitalicesc, dar se poate administra dupa ROULLET R. (1991), in cadrul spitalelor de zi. Decizia de spitalizare depinde si ea de diferiti factori, printre care pierderea autonomiei este cel mai important. Atunci cand pacientul este tratat ambulator, este preferabil sa recomandam odihna, dar aceasta masura nu este bine primita si urmata de catre pacientii ce au un handicap moderat.

Se pune intrebarea: ce pusee necesita corticoterapie? Termenul de puseu acopera situatii clinice si fiziopatologice diverse, al caror raspuns la tratament poate fi diferit. Totdeauna trebuie sa stim daca este vorba de un veritabil puseu presupus de a trada aparitia unei noi leziuni de demielinizare, sau de o agravare tranzitorie, provocata de factori exteriori (efort fizic, stress, cresterea temperaturii etc).

In fata unei agravari functionale de intensitate usoara sau medie, este uneori preferabil sa amanam cu cateva zile decizia terapeutica, lasand, pacientul sa se odihneasca si evitand in felul acesta sa tratam prea devreme niste simptome ale caror evolutie ar fi fost oricum regresiva in mod spontan si rapid. Doar agravarile de o anumita importanta si de o anumita durata justifica un tratament si este uneori preferabil sa nu instituim o corticoterapie pentru simple parestezii, fara ecou functional chiar daca, pe de alta parte, cererea pacientului este presanta. Deasemenea, puseele instalate progresiv pe mai multe saptamani survenind la pacientii deja purtarori al unui handicap notabil, pot anunta trecerea la o evolutie progresiva. Asa dupa cum am mai spus, aceste forme de evolutie sunt mai putin sensibile la tratament si de aceea sunt formele in care riscam sa vedem instalandu-se o cortico-dependenta.

Se pune problema, dupa stingerea puseului acut in perioada care urmeaza, ce tratament de fond trebuie sa facem bolnavilor de SM, stiind ca administrarea prelungita a corticoterapiei nu are rol asupra evolutiei bolii, expunand bolnavul si la complicatii introgene, in special metabolice si osoase?

Alegerile terapeutice sunt stabilite dupa analiza clinica a evolutivitatii generale a bolii si evaluarea gravitatii handicapului. Astfel indicatiile terapeutice se bazeaza aproape numai pe interogatoriu. Acesta trebuie sa furnizeze raspunsuri la mai multe intrebari: care este forma evolutiva a bolii; forma cu pusee bine conturate, sau forma progresiva? In caz ca este vorba de o forma progresiva trebuie stiut daca panta evolutiva este lenta sau rapida?

De asemenea este foarte important cum este judecata agravarea handicapului de catre pacient si anturajul lui si daca aceasta agravare corespunde unei pierderi de autonomie importante (aceea a mersului de exemplu)?

Practicianul poate alege trei eventualitati:

1 - Absenta unui tratament de fond. Aceasta atitudine este logica
numai in formele benigne, in care handicapul functional este
minim sau nul, dupa 10-l5 ani de evolutie, si permite
pacientului sa aiba o activitate sociala si profesionala normala.
Tot in aceasta grupa intra si formele foarte precoce, in care nici
un criteriu de prognostic nu poate inca sa fie evaluat, din cauza
incertitudinii diagnosticului. Instituirea unui tratament de fond
nu se concepe cu ocazia unor manifestari compatibile cu un prim
puseu de SM, oricat de evocatoare ar fi ele.

De asemenea tratamentul de fond nu se institue nici in formele progresive cu evolutie foarte lenta in care agravarea functionala nu este perceptibila decat de la an la an. La toti acesti pacienti doar tratamentele simptomatice sunt indicate.

2 - Includerea intr-o proba terapeutica controlata.

Pentru a introduce intr-o proba terapeutica controlata, trebuie sa fie indeplinite anumite conditii prealabile. Diagnosticul trebuie sa fie sigur si pacientul informat pe deplin. El sa fie capabil sa inteleaga si sa accepte constrangerile probelor, in special durata lor si necesitatea unui control care cuprinde aprope intotdeauna un placebo. Evolutivitatea clinica trebuie sa fie evidenta. In practica, doar pacientii care au pusee frecvente (unul sau doua pusee pe an, cel putin) sau o agravare progresiva rapida, cu agravarea neta a handicapului perceptibil pe o perioada de aproximativ 6 luni, pot fi inclusi in probele terapeutice controlate, din cadrul tratamentului de fond. Rezonanta magnetica nucleara va permite, includerea pacientilor mai putini evolutivi. Constrangerile, care apasa asupra probelor terapeutice controlate in SM, sunt grele si numarul pacientilor care in final vor fi inclusi, este adesea mic in pofida unui grup de pornire numeros, chiar intr-un centru specializat.

3 - Propunerile pentru tratamentul de fond. Din cauza depen
dentei ce o creeaza si a altor inconveniente ale corticoterapiei,
singurul tratament de fond ce a aratat o oarecare eficienta, chiar
daca imperfecta cu oarecare efecte secundare, este tratamentul cu imunosupresoare. Aceste medicamente putem sa le propunem pentru tratamentul de fond si pacientilor a caror boala este evolutiva dar care nu doresc sau nu pot intra intr-o proba controlata.

In formele cu pusee, azathiopirina in preparatele imuran sau imurel, poate fi folosita in doza de 2,5 la 3 mg/kg corp/zi in tratament continuu pe termen lung fara efect secundar major. Supravegherea include depistarea si tratarea infectiilor eventuale, ca si practicarea controlului numarului leucocitelor sanguine, cel putin odata pe luna. Cifrele limita retinute in mod obisnuit sunt de 3.000 pentru leucocite si 100.000 pentru trombocite.

Posibilitatea teoretica a cresterii riscului de cancer are doua consecinte: acest tratament trebuie rezervat formelor rapid evolutive, cu pusee frecvente si agravare a handicapului functional permanent; si atunci cand a fost obtinuta o stabilizare a bolii, trebuie luata in considerare necesitatea intreruperii tratamentului, lucru care se face dupa 3-5 ani de la stabilitate.

S-a dezbatut aspectul daca, usoarele efecte favorabile compenseaza efectele secundare ale tratamentului. Impresia lui D. MITCHELL (1993), este ca in cazuri izolate, cu forma obisnuita, progresiv intermitenta, s-au obtinut rezultate foarte bune. Daca bolnavul are o progresie a bolii catre o invaliditate severa in 6 luni sau 18 luni, i se poate da azathiopirina. Daca progresivitatea bolii este si mai mare, autorul de mai sus nu este de aceeasi parere.

Dupa ROULLET (1991), in caz de evolutie progresiva rapida, ciclofosfamida (endoxan) poate fi folosita in doze mai mari pe cale intravenoasa, in cure scurte de10 15 zile cate 4-8 gr. Tratamentul necesita cel putin 2-3 saptamani de spitalizare.

Folosirea terapeutica a acestui tratament este astazi una dintre cele mai controversate terapii in SCLEROZA MULTIPLA. S-au efectuat mai multe studii, unele cu doze mari, altele cu doze mai mici, unele studii au fost controlate, altele nu.

Argumentele mentinerii terapiei cu ciclofosfamida in SM nu sunt bine statuate. Mai multe studii mici controlate sau nu, in care s-a administrat per os lunar sau alternativ lunar, pe operioada mai lunga de timp, au aratat tendinta obtinerii unor rezultate favorizabile sau cert favorizabile, prin aparitia unor mai rare pusee in forma de boala, cu pusee si remisiuni si o progresiune mai inceata in forma cronica progresiva.

Fiind vorba de bolnavi tineri nu trebuie neglijate complicatiile tratamentului: alopecia tranzitorie a capului, cistita hemoragica, miocardita, aparitia de tumori maligne, supresia gonadica si amenoree.

Un tratament imunosupresiv reprezinta pentru bolnavul masculin un risc grav de sterilitate temporara sau definitiva. Acest lucru trebuie sa constituie obiectul unei discutii sincere cu cuplul inaintea inceperii tratamentului. Totusi, poate fi propusa o alternativa prin auto-conservarea spermei (acolo unde exista centre de conservare a spermei si ovulelor).

In Franta, sperma este congelata in paiete in cuve de azot lichid la -l96 C, costul conservarii fiind suportat de catre asigurarile sociale in primii trei ani, apoi trebuie sa plateasca si pacientul o suma anual, fara a putea depasi 10 ani. Aceasta sperma, proprietate exclusiva a pacientului, este distrusa la cererea sa, ori in eventualitatea decesului sau. In nici un caz, dupa renuntarea la ea, aceasta nu poate servi la insamantarea artificiala in beneficiul altui cuplu.

Ciclosporina este un metabolit fungic, ce intensifica functia supresoare a celulelor T si reduce numarul de celule T helper (Van BUREN K. T. si colaboratorii, 1982). Studiile clinice de incercare au gasit efecte slabe favorizante la bolnavii tratati, inclusiv asupra progresivitatii bolii, a frecventei puseelor si a severitatii acestora. In atie cu azathiopirina, eficacitatea este similara, dar ciclosporina are efecte secundare, de doua ori mai numeroase. Ciclosporina poate avea un efect sporit daca dozajul este crescut treptat de la 5mg/kg corp pe zi la 7,2 mg/kg corp/ zi, dar si efectele secundare sunt mult mai mari. Deoarece azathiopirina produce mai rar complicatii si cu acelasi efect terapeutic ca si ciclosporina, D. MITCHIELL si colaboratorii (1993) cred ca prima reprezinta un medicament superior, iar ciclosporina sa fie eventual administrata bolnavilor ce nu raspund la azathiopirana sau sunt alergici la acesta.

Plasmafereza este un procedeu prin care hematiile si leucocitele se separa de plasma, aceasta din urma fiind indeparatata si inlocuita cu una noua sau cu albumina umana. Acest sange nou este reintrodus in sistemul vascular al bolnavului. Procedeul se repeta de mai multe ori, la anumite intervale de timp. Acest procedeu se bazeaza pe ipoteza ca plasma sanguina a bolnavilor de SM este posibil sa contina anticorpi ce pot leza mielina sau incetini conducerea influxului nervos. Odata cu indepartarea plasmei se indeparteaza si acesti posibili anticorpi, obtinandu-se efecte favorabile in procesul patologic din SCLEROZA MULTIPLA.

In mai multe studii s-a evaluat eficacitatea plasmaferezei in SCLEROZA MULTIPLA. Doua dintre acestea nu au aratat nici un rezultat semnificativ in raport cu azathiopirina. WEINER si colaboratorii (1989) au raportat stimularea retrocedarii, simptomelor in puseele din forma de boala cu pusee si remisiuni, in raport cu lotul fals tratat cu aceasta metoda, atunci cand s-a administrat concomitent ACTH si ciclofosfamida. Nu s-au inregistrat rezultate pozitive clare persistente mai mult de un an. In forma cronica progresiva, KHATRI si colaboratorii (1991), au raportat rezultate pozitive prin tratament de 5 luni cu plasmafereza.

Se poate spune ca plasmafereza produce unele rezultate favorabile prin stabilizarea bolii si scaderea severitatii puseelor, dar numai atunci cand se asociaza cu medicamente supresive. Este un procedeu costisitor, repetandu-se la cateva zile sau saptamani. Pot aparea unele riscuri ca de exemplu: transmiterea de boli prin plasma schimbata. Plasmafereza ar putea fi de folos in cazurile cu pusee ce nu raspund la alta terapie sau la puseele accentuate din timpul sarcinii.

Limfocitofereza este extragerea leucocitelor (in special limfocitelor) din sangele bolnavilor cu SCLEROZA MULTIPLA. Fiind mediata prin limfocitele T ne asteptam ca dupa extragerea lor din sange evolutia bolii sa se modifice favorabil. Acest procedeu ca de fapt si plasmafereza pot fi considerate ca procedee de imunosupresie.

Limfocitofereza aplicata la fiecare doua saptamani timp de pana la 6 saptamani a influentat favorabil forma cronic-progresiva. In forma cu pusee si remisiuni s-a dovedit a da rezultate favorabile, reducand frecventa puseelor la mai mult de jumatate din bolnavii urmariti timp de pana la 2 ani. Ca si plasmafereza trebuie repetata pentru a fi eficienta, dar este un procedeu scump. Daca celulele T se reduc mult si pe o perioada lunga in organism, exista riscul infectiilor si chiar a neoplasmelor.

Serul antilimfocitar, globulina antilimfocitara si antitimocitica se bazeaza pe actiunea de distrugere a limfocitelor din corpul bolnavilor cu SM, avand astfel un efect imuno-supresor. In cursul tratamentului cu aceste preparate apar multiple reactii adverse, ceea ce le limiteaza eficacitatea.

Anticorpii monoclonali reprezinta anticorpi foarte specifici fata de componentii chimici reperati din membrana celulelor limfocitare. Datorita strictei lor specificitati, prin administrarea acestui preparat se poate elimina efectiv orice populatie selectionata de limfocite, implicate in producerea SCLEROZA MULTIPLA.

S-au produs anticorpi monoclonali impotriva tuturor subclaselor de celule T, inclusiv impotriva celulelor T helper sau impotriva receptorilor celulelor T. Recent s-au incheiat studii pilot cu acesti anticorpi monoclonali anti T11, anti T12 si anti T4 si alte studii sunt inca in curs.

Rezultatele vor fi apreciate dupa ce vor fi cunoscute toate studiile.

De asemenea s-au produs anticorpi monoclonali specifici pentru antigenele autologe (proprii) HLA. Daca este bine blocat antigenul HLA printr-o administrare sistemica de anticorpi monoclonali specifici, reactiile mediate ale celulelor T sunt inhibate.

Toti acesti anticorpi monoclonali ar putea constitui forme mai specifice de terapie imuna in SCLEROZA MULTIPLA. Aceste tehnici terapeutice nu au fost larg evaluate. S-au produs complicatii severe prin folosirea anticorpilor monoclonali fata de toate celulele T si fata de antigenele autologe HLA. Complicatia, care anihileaza rapid efectul acestor anticorpi, este aparitia de anticorpi gazda fata de anticorpii monoclonali.

Iradierea limfocitara totala cu raze X este un procedeu imuno-supresor. Se supune iradierii intreaga masa de ganglioni limfatici din organism impreuna cu timusul si splina.

Iradierea intregului corp suprima functia maduvei osoase si a tesutului limfatic, avand riscul producerii unei leucemii tardive.

Iradierea numai a tesutului limfatic este o metoda mai sigura din acest punct de vedere si s-a folosit, mai ales in formele progresive de SCLEROZA MULTIPLA. Unele studii remarca oprirea progresivitatii bolii la un numar de bolnavi dar nu intr-o proportie semnificativa.

Timectomia ar fi fost o metoda care elimina unele subpopulatii de limfocite T reglatoare a reactiilor imune (care sunt produse de timus in cursul vietii). Timectomia, singura nu a avut nici un efect terapeutic. Combinata cu administrarea de azathioprina sau prednisolon a dat unele rezultate in forma cronic progresiva, dar nu mai multe decat au administrarea singure aceste substante, fara a mai recurge la timectomie, operatie pe torace cu unele riscuri.

O alta categorie de medicamente folosite in tratamentul patogenetic al SM sunt medicamentele antiinflamatorii care actioneaza direct sau prin intermediul prostaglandinelor.

Colchicina este unul dintre medicamentele a carui utilizare curenta este cunoscuta a fi dintre cele mai indelungate. Are actiune antiinflamatoare si moderat imunosupresoare. Opreste evolutia EAE, potentiaza producerea postaglandinelor si actiunea celulelor supresoare.

Datele obtinute pana in prezent arata ca medicamentele ar putea fi folosite chiar in cazurile cu evolutie cronic progresiva. Unele efecte secundare aparute in tratamentele indelungate ca: nevrite, miopatie, leucopenie, limiteaza folosirea colchicinei pe o perioada indelungata.

Indometacinul, fenilbutazona, diclofenacul, piroxicamul si alte medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sunt folosite in toate starile inflamatorii, si cum leziunile intalnite in SM sunt considerate de tip inflamator, ele sunt aplicate in tratamentul acestei boli. Nu exista studii facute stiintific privind efectul lor asupra SCLEROZA MULTIPLA. Fiind asociate cu alte medicatii in tratamentul SM, nu s-a putut concluziona care sunt efectele care tin de ele si care de medicatia asociata. Oricum efectul lor antialgic si antiinflamator este benefic in tratamentul durerilor musculare si articulare, in cazurile de SCLEROZA MULTIPLA.

Medicatia antivirala a fost si ea incercata in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA.

Dintre medicamentele incercate amintim: amantadina (Symmetrel), aciclovir (Zovirax) si izoprinosina.

Amantadina s-a folosit in tratamentul SM intr-un studiu controlat dublu orb.

In curs de 40 de saptamani s-au obtinut usoare ameliorari la grupul tratat fata de grupul martor, dar diferenta nu a fost statistic semnificativa. S-a constatat insa ca amantadina are influente pozitiva asupra starilor de oboseala intalnite in SCLEROZA MULTIPLA.

Zoviraxul, medicament aplicat in infectiile herpetice si cu virusul zonei zoster, nu produce nici o ameliorare in SCLEROZA MULTIPLA.

Izoprinosina este un medicament cu spectru larg antivirotic avand si proprietati imunomudulatorii. Se foloseste in combinatie cu steroizii.

Ipoteza ca puseele de SM pot fi declansate de infectii virotice banale a facut pe clinicieni sa aplice in tratamentul SM orice agent viral. Unele cercetari indica o reducere a frecventei puseelor acute din SM, dupa administrarea de izoprinosina.

Chimioterapia cu medicamente antibacteriene si antifungice nu a dat rezultate bune si nu se recomanda acest tratament in SCLEROZA MULTIPLA.

Tratamentul de desensibilizare este unul din tratamentele de la care se asteapta rezultate spectaculoase. Pentru desensibilizare se folosesc extracte din creierul de porc sau vita care contin proteina bazica mielinica, cu proprietati antigenice raspunzatoare de producerea bolii experimentale (EAE). Ponind de la constatarea ca doze mari, repetate pot preveni sau suprima dezvoltarea EAE, prin producere de anticorpi specifici, s-a trecut la aplicarea metodei in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA. La cea mai mare parte dintre bolnavi noile pusee si progresia continua a bolii nu au fost inlaturate, dar au fost cateva cazuri spectaculos ameliorate. Acest lucru a dat sperante, cercetarile continuand, mai ales ca au aparut ameliorari temporare ale simptomelor neurologice. Astfel a aparut copolimerul 1 (COP1) care este un polipetid sintetic asemanator proteinei bazice mielinice. Este un polimer format din 4 aminoacizi ce reactioneaza imunologic incrucisat cu proteina bazica mielinica. Polimerul nu produce, dar poate opri procesul din EAE la animale. Cercetarile continua in foarte multe tari: SUA, Germania, Israel, Belgia etc.

Intr-un studiu dublu orb efectuat in SUA timp de 2 ani pe bolnavi cu forme usoare, (scorul scalei KURTZKE 2 sau mai mic) sau obtinut o descrestere marcata a frecventei puseelor la grupul de bolnavi tratati. De asemenea s-a obtinut o incetinire marcata a bolii, in formele medii. Se efectueaza in diferite centre studii pe forma cronic-progresiva de SCLEROZA MULTIPLA. Costul tratamentului este obisnuit, toxicitatea redusa si se asteapta rezultate incurajatoare din partea unor cercetari aflate in curs. Se asteapta rezultatul unui studiu amplu israelian.

Dupa multe incercari s-a reusit producerea unui preparat de proteina bazica mielinica din creierul de vaca, care poate fi administrat per os pentru imunizarea bolnavilor. Este un fel de preparat ca si COP1 dar natural si care se administraza mai usor per os. Se asteapta rezultatele mai multor studii incepute cu acest preparat.

In prezent se lucreaza la prepararea unui vaccin in SCLEROZA MULTIPLA.

Vaccinul este indreptat impotriva celulelor T din sange care ataca mielina (mielinofage). Bolnavii au suportat bine vaccinul. Desigur ca rezultatele clinice nu s-au putut inca evalua, fiind necesar un timp indelungat pentru observarea evolutiei acestora. Subliniem ca metoda consta din prepararea asa-zisului vaccin pentru fiecare bolnav in parte (auto-vaccin). Costul este destul de ridicat. Dezavantajul acestui vaccin este ca se adreseaza intregii familii de limfocite T, care dispar in totalitate sau aproape total din sange, lucru care poate aduce unele complicatii.

Descoperirea facuta de un grup de cercetatori, condus de J. OKSENBERG de la Univesitatea Stanford (California), marcheaza un pas important in lupta impotriva SCLEROZA MULTIPLA.

Ei incearca sa identifice care din limfocitele T sunt raspunzatoare de distrugerea mielinei si numai acelea sa fie distruse printr-un eventual tatament (medicamentos, vaccin). Astfel nu toate celuleleT din sange ar fi indepartate, preintampinandu-se astfel o serie de complicatii.

Cercetatorii americani, examinand focarele inflamatorii din creierul unor persoane decedate cu SM, au putut identifica anumite celule imunitare de un tip special si pe care il intalnim foarte rar la persoanele sanatoase sau suferind de alte boli decat SCLEROZA MULTIPLA.

Aceste celule apartin unor sub-grupe a limfocitelor T. Pentru ca limfocitele T sa-si indeplineasca sarcina de anihilare a unor corpuri straine din organism, aceste corpuri straine (antigenii) trebuie sa fie prezentati intr-un ambalaj special, definit din punct de vedere genetic. Ambalat astfel, antigenul va fi atunci recunoscut si omorat (legat) de celule T, cu ajutorul unor receptori, si ei specifici. Se pare ca aceste celule T cu receptori specifici de a distruge mielina au fost puse in evidenta de catre cercetatorii americani.

Care sunt consecintele practice ale acestor descoperiri? Nu se poate inca afirma, fireste, ca s-a gasit celula T responsabila de SCLEROZA MULTIPLA. Prezenta unei celule T identice la 8 persoane decedate de SM, nu ne permit sa conchidem cu certitudine ca aceste celule singure sunt responsabile de distrugerea mielinei. Exista probabil si alte celule ce urmeaza a fi descoperite. Dupa identificarea cu precizie a tuturor acestor celule se va putea gasi un tratament specific impotriva lor.

S-au mai incercat si alte feluri de vaccinuri in terapia SM: vaccin stafilococic, vaccinul cu virusul rabic (MARGULIS-SUBLADZE), vaccinul antirujeolic, antigripal, dar fara rezultate.

In tratamentul SM exista si o medicatie care stimuleaza conducerea nervoasa prin fibrele demielinizate sau in ultima perioada au aparut susbstnte care stimuleaza oligodendroglia pentru a se inmulti, astfel aceasta va remieliniza fibrele demielinizate.

Pentru ameliorarea conducerii nervoase in fibrele demielinizate STEFOSKI si colaboratorii (1987) a folosit 4 amino-piridina. S-a ameliorat acuitatea vizuala, oculomotricitatea, forta musculara, coordonarea etc. Efectul de ameliorare dureaza intre 2-4 ore. Autorii concluzioneaza ca 4 amino-piridina amelioreaza fluxul nervos numai la bolnavii cu SM avand demielinizari ale sistemului nervos central, la care canalele de potasiu raman functionale. Ameliorarile produse de 4 amino-piridina sunt trecatoare si ea nu poate fi folosita numai la bolnavii de SM selectionati, deoarece induce uneori crize convulsive.

S-a demostrat ca oligodendrolia, celula care produce mielina in sistemul nervos central, se poate regenera. S-au cautat medicamente care sa excite sau chiar sa multiplice oligodendrolia, care astfel vor mieliniza axonii atinsi de procesul specific SM, demielinizarea. O cerinta a acestor medicamente este sa nu excite si alte elemente gliale, cum ar fi astroglia, astfel producandu-se cicatrici scleroase. Un astfel de medicament ar fi N.G. Faktoren care poate fi administrat in lichidul cefalorahidian pentru multiplicarea si regenerarea oligodendroliei. Este produs in conditii de sterilitate deosebita.

S-a demostrat ca doua forme ale IGF (factorul de crestere de tip insulina) stimuleaza dezvoltarea mielinei in mai multe feluri. IGF poate intensifica dezvoltarea celulelor cerebrale imature, care se pot dezvolta ulterior in oligodendrocite si stimuleaza aceste celule sa se maturizeze. IGF poate de asemenea regla cantitatea de mielina pe care o produc oligodendrocitele.

Foarte controvesata si foarte relevanta, pentru viitoarele posibilitati de tratare a SM, este constatarea lui MC MORRIS, ca cel putin in laborator, IGF poate stimula noi oligodendrocite sa se dezvolte, dupa ce cele existente au fost distruse.

PRINEAS a descoperit ca zonele indurate ale tesutului cicatricial, observate in SM, rezulta nu numai dintr-un singur impact imun ci, din atacuri imune, repetate in aceeasi zona a creierului sau a maduvei spinarii. Aceste zone indurate pot sa invinga orice incercare de remielinizare. Astrocitele asociate cu alte celule nervoase pot juca un rol nebanuit in distrugerea oligodendrocitelor.

RODRIGUEZ a constatat ca tratarea soarecilor cu o proteina imuna (imunogrobulina G; IgG) ar stimula in mare masura refacerea mielinei, in prezent pregatindu-se de testarea IgG intr-un experiment clinic pe scara mare.

Toate aceste studii ofera promisiuni ca pot fi gasite noi terapii pentru a stimula restabilirea tesutului nervos lezat la persoanele cu SCLEROZA MULTIPLA.

Terapia cu oxigen hiperbaric a fost si este una din terapiile controversate. Daca la inceput sperantele au fost mari treptat acestea au scazut. O data cu aparitia rezonantei magnetice nucleare cercetarile au fost reluate. Astfel rezultatul terapiei hiperbarice cu oxigen a fost controlat prin RMN. S-au facut administrari constand din 20 de sedinte cu durata de 1 ora fiecare, la presiune crescanda de la 1 la 2 atmosfere. RMN a inregistrat ameliorari la mai mult din jumatate din bolnavii supusi terapiei cu oxigen hiperbar. Astfel, aceasta terapie revine in interesul cercetarilor si bolnavilor in SCLEROZA MULTIPLA.

Imunostimularea este o alta metoda terapeutica de tip imuno-patogenic. Deoarece in SM se banuieste o dereglare imunogenica in legatura cu apararea antivirala posibila, s-au incercat numeroase substante imunostimulatoare.

Levamisolul este un antihelmintic care a fost folosit ca imuno-modulator la pacientii cu SCLEROZA MULTIPLA. S-au comunicat cateva efecte favorabile in evolutia bolii, dar acestea nu pot fi considerate semnificative

Methisoprinolul este o alta substanta imunomodulatoare folosita intr-un studiu de 35 de cazuri cu SCLEROZA MULTIPLA. In urma studiului s-a comunicat o rarire a puseelor.

Imunostimulare s-a facut si cu factorul de transfer. Aceasta este o substanta extrasa din limfocitele circulante, ce poate transfera, prin injectare la o alta persoana, imunitatea mediata celular fata de virusul sau alti agenti infectiosi si fata de care donatorul este imun.

Studiile efectuate cu factorul de transfer (fractiune limfocitara subcelulara) nu s-au dovedit a avea un efect semnificativ.

Se incearca studii cu transfer de limfocite. Transferul de limfocite sanguine se face de la indivizi sanatosi la bolnavii cu SM cu antigene HLA compatibile fata de donator. Metoda ar putea avea succes cand transferul se face intre gemeni monozigoti (unul bolnav si unul sanatos), studiu care se si efectueaza in SUA. Se asteapta cu interes rezultatele acestor cercetari. In ultimii ani s-au efectuat numeroase studii asupra terapiei SM cu interferon.

Se stie ca in SM in declansarea evolutiva sau stoparea ei pot interveni o serie de substante eliberate de celule. Aceste substante se numesc citochine, ele putand detine cheia stoparii SCLEROZA MULTIPLA. Citochinele pot fi factori imuni care influenteaza in bine sau in rau evolutia SCLEROZA MULTIPLA.

Interferonii sunt citochine eliberate de celule infectate si care detin un rol important in imunitatea nespecifica, in special in faza acuta a infectiei. Interferonii se fixeaza pe membrana altor celule si impiedica multiplicarea virusului in acest fel.

Limfocitele numite killer produc interferon alfa, fibroblastele produc interferon beta iar celulele T activizate produc interferon gama.

Sunt cunoscute cel putin 20 de substante apartinand familiei interferonului alfa si nenumarate apartinand interferonului beta si gama. Activitatea biologica a tuturor acestor interferoni nu este identica. Acesti interferoni pot fi produsi si prin diferite metode de laborator (recombinare cu ADN).

Aplicarea interferonilor in SM se bazeaza pe teoria ca SM poate fi declansata de infectii virale banale si pe date, care sugereaza ca bolnavii au o deficienta in capacitatea de a produce interferon ca raspuns la provocarea antigenilor virali.

In experiente, interferonii au inhibat procesul din EAE. Se studiaza si efectele posibilelor combinatii ale interferonilor cu alte substante. Combinatia interferonilor cu adenozin-arabinozid s-a dovedit mai eficace decat administrarea singura de interferoni, in combaterea infectiilor cu hepatita B.

Interferonul gama produs de celuleleT stimulate difera mult de interferonii alfa si beta. Rolul sau fiziologic in organism pare a fi de mesager al inflamatiei, provocand interventia celulelor T si stimuland puternic macrofagele. Tocmai de aceea acest tip de interferon nu poate fi folosit in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA.

Cercetarile efectuate cu interferoni alfa natural si alfa recombinat nu au dat rezultatele sperate. Tratamentele au influentat putin frecventa puseelor iar progresivitatea deficitului neurologic urmarit timp de 1 an pare ca a fost mai mare la grupul tratat decat la cel martor.

Cercetarile cu interferoni naturali, dar mai ales recombinati din grupa alfa si beta au continuat.

Societatea nationala de SM din SUA a anuntat prima producerea unui nou interferon din grupa beta numit Betaseron, care a fost aprobat pentru comercializare in vederea tratarii in spital sau ambulator a puseelor de SCLEROZA MULTIPLA. Este prima data cand departamentul administrarii medicamentelor din SUA aproba un nou agent terapeutic pentru SM in ultimii 25 de ani.

Betaseronul este o proteina din clasa interferonilor beta produsa prin inginerie genetica, de origine bacteriana. Are functie de regulator imun, putand astfel combate mecanismele imune ce agraveaza SCLEROZA MULTIPLA. Totusi mecanismul exact de actiune al medicamentului in SM nu este bine precizat,

Cercetarile chimice s-au efectuat mai mult de 3 ani. Betaseronul si placebo sau injectat (la cele doua loturi de bolnavi) la fiecare 2 zile, la 372 de bolnavi ambulatori cu SM, forma de evolutie cu pusee. S-a observat ca medicamentul reduce frecventa si severitatea exacerbarilor ca si acumularea leziunilor cerebrale detectate prin rezonanta magnetica nucleara (RMN).

Efectele secundare cele mai frecvente sunt usoare: febra, senzatie de obosela, dureri musculare sau curbatura, cu tendinta de a scadea dupa primul an de folosinta. Apar reactii usoare la locul injectarii , unele dereglari functionale ale ficatului (cresterea usoara a transaminazelor) precum si unele dereglari imune.

Departajarea citochinelor, cu actiune buna de cele cu actiune nefavorabila in SM, este una din marile sarcini cu care se confrunta multi dintre cercetatorii in domeniul SCLEROZA MULTIPLA. O citochina care poate fi vinovata de aparitia SM este factorul alfa al necrozei tumorale (TNF). El se gaseste in tesutul nervos inflamat al persoanelor cu SM si se dovedeste a fi toxic pentru celulele producatoare de mielina (oligodendrocite). De asemenea TNF poate intensifica EAE TNF creste prezenta moleculelor de adeziune, substante care permit trecerea celulelor imune destructive de mielina din sangele bolnavilor in creier si maduva spinarii.

Sunt do in multe cercetari, ca alte doua citochine pot stimula eliberarea de TNF de catre astrocitele din sistemul nervos central, care apoi se inmultesc si contribuie la cicatrizarea tesutului nervos lezat in SCLEROZA MULTIPLA.

Abordand aceasta problema din unghiuri diferite, cativa cercetatori americani incearca sa exploateze citochinele potential bune in SM, care opresc fortele imune distructive din organism sau sa combata citochinele cu actiune nefavorabila in SCLEROZA MULTIPLA.

Astfel, s-a ajuns la crearea anticorpilor anti TNF (factorul necrozei tumorale) care pot preveni EAE (encefalita alergica experimentala).

Folosind o citochina cu efect bun in SM, numita factorul beta, de transformare a cresterii (TGF beta), s-a reusit sa se suprime EAE. Deja s-a trecut la experimente clinice cu aceasta substanta.

STEPHEN C. REINGOLD de la Societatea Nationala Americana MS trece in revista noile orizonturi ce se intrezaresc in cercetarile medicale in domeniul SM cat si noile posibilitati de trecere de la cercetarile de laborator in clinica.

Prin finantarea de catre diferite Societati si Institute de cercetari din SUA, apar noi strategii de tratament.

Se aminteste de OHIO STATE UNIVERSITY, COLUMBUS, care au explorat si continua sa exploreze eficienta tratamentului cu mielina orala. Studii promitatoare se intrevad cu imunoglobulina G (IgG) care in EAE a dat rezultate bune.

S-a obtinut aprobarea pentru inceperea unui experiment la scara larga asupra actiunii IgG intravenos. Se va urmari daca IgG poate sau nu reface functia nervoasa la persoanele cu SCLEROZA MULTIPLA.

Cercetatorii americani au tratat cu succes EAE cu anticorpi de comanda, care opresc celulele imune sa paraseasca fluxul sanguin si sa patrunda in sistemul nervos central unde cauzeaza leziuni. Aceasta lucrare a adus la urile a cel putin doua companii de medicamente de a testa siguranta unor astfel de terapii anti-adeziune ca un preludiu la posibilele experimente clinice viitoare.

Cu citiva ani in urma, studiile promitatoare de laborator asupra terapiei cu peptide in tratarea EAE au sugerat ca fragmentele proteinice specifice, sau peptidele, ar putea bloca raspunsurile imune anormale si ar putea preveni EAE si indirect SCLEROZA MULTIPLA. Aceasta interpretare depinde de ideea ca exista doar cateva celule imune specifice (din grupa celulelor T) implicate in boala si ca, prin urmare, ar fi necasare doar cateva peptide specifice care sa blocheze atacul acestor celule impotriva mielinei. Se continua eforturile de identificare a celulelor T specifice, implicate in SM si a felului cum ele devin active. Cercetarile de la mai multe institute americane ifica testarea mai multor peptide diferite, in grupe mici de persoane cu diferite forme de SCLEROZA MULTIPLA.

Utilizand o abordare complet noua STEVEN L. E. VINE foloseste pentru testare un nou tratament cu 2l-aminosteroizi, care ar putea intrerupe reactia in lant a fenomenelor biochimice care pot contribui la lezarea mielinei.

Un alt proiect american testeaza o noua categorie de medicamente numite oligonucleotide care ar opri selectiv fenomenele distructive ale sistemului imun in EAE, inainte ca ele sa inceapa.

Trecand in revista tratamentul medicamentos al SM si noile tendinte in cercetarile pentru descoperirea tratamentului SM avem nadejdea ca acest tratament nu va intarzia sa apara si ca el va fi un tratament etiologic.