DEFINITIA, CLASIFICAREA Sl INCIDENTA ASTMULUI BRONSIC

In 1958 "Ciba Foundation Quest Symposium" a definit notiunile de emfizem pulmonar, bronsita cronica si astm bronsic; definitia emfizemu-lui pulmonar a fost acceptata, dupa completarile din 1961 (O.M.S.) si din 1962 (American Thoracic Society

87), de toti cercetatorii. Definitia bronsitei cronice ca ,,o conditie in care subiectii prezinta secretie mucoasa excesiva, cronica sau recurenta, in arborele respirator" este acceptata, cu unele rezer, de aproape toti cercetatorii; definitia astmului bronsic: ,,astmul se refera la acele stari in care subiectii prezinta ingustare generalizata a caii aeriene bronsice, care-si modifica seritatea dupa perioade scurte de timp, fie spontan, fie sub tratament si care nu se datoreaza unei boli cardiace" este inca discuila. Grupul de lucru pentru definirea astmului, format din C. M. Fletcher, S. B. L. Howell, S. Pepys si S. G. Scadding (74; 90), reunit in 1971, ajunge la concluzia ca nu poate schimba definitia anterioara, pe care o considera totusi prea putin satisfacatoare si propune ca acei care utilizeaza termenul de astm, sa dea cit mai multe informatii asupra simptomelor si semnelor clinice (inclusiv caracteristici ale sputei), asupra probelor functionale respiratorii (inclusiv gaze sanguine), asupra factorilor precipitanti, asupra evidentei anormalitatii imunologice, despre hiperreactivitatea bronsica si, cind e cazul, asupra datelor anatomice.

Din 1974, am acceptat una din definitiile largi si anume ,,astmul bronsic este un sindrom caracterizat prin hiperreactivitate bronsica, care se manifesta evident la contactul cu substante sau stimuli diferiti, apare la subiecti cu o anumita predispozitie constitutionala, se manifesta clinic prin ,,Wheezingu (respiratie sueratoare) si dispnee paroxistica si dispare spontan sau sub tratament . Definitia: ,,astmul se manifesta prin obstructia cailor aeriene, rersibila si cauzata mai ales de alergeni, la subiecti atopici", data de alergologi, este prea limitata si nici nu corespunde realitatii. Pe de alta parte definitia data de pneumologi (sau pneumologi-alergologi) ni se pare prea larga; incadrarea astmului bronsic in pneumopatia cronica obstructiva nu va ajuta, probabil, la definirea notiunii. In fond, greutatile in definirea astmului bronsic tin de urmatorii factori: 1) greutatea de a diferentia astmul bronsic intrinsec de bronsita cronica obstructiva (spastica) si 2) etiologia astmului bronsic nu este echivalenta (nu se suprapune) cu circumstantele in care apare astmul in clinica. Vom reni asupra ambelor probleme in submodulele respecti; aici ne limitam la citeva observatii si anume: atunci cind bolnavul, care mai inainte ne aparea normal, prezinta episoade de dispnee sera asociata cu wheezing cu o obstructie evidenta a cailor aeriene, in absenta insuficientei cardiace, diagnosticul de astm bronsic e relativ usor de facut; atunci insa cind bolnavul aa anterior obstructie cronica a cailor aeriene, apar dificultati de diagnostic intrucit in primul rind obstructia aeriana extrema poate fi complet rersibila in astm, iar in al doilea rind, rersibilitatea e greu masurabila. Gradul de rersibilitate la fiecare subiect poate varia larg intre atacuri, ceea ce face ca diagnosticul sa fie pus uneori doar retrospectiv. Ni se pare justa aprecierea lui Howell , in calitate de clinician, ca termenul de astm poate fi subiectiv si imprecis, iar in unele cazuri, aplicarea lui este nesigura.
Dificultatile in definirea astmului apar atunci cind ne referim la astmul intrinsec si la astmul suprainfectat. in anul 1971, Sanerkin a incercat sa diferentieze astmul de bronsita cronica, efectuind examenul anatomopatologic al sputei. Autorul gaseste numai in sputa astmaticilor eozinofile in cantitate mare, ceea ce il face sa propuna ca astmul bronsic sa fie numit ,.bronsita alergica", spre deosebire de bronsita cronica (propriu-zisa) recurenta; intre cele 2 feluri de bronsita, Sanerkin gaseste diferente majore, atit clinice, fiziopatologice, cit si etiologice. Pentru noi, este posibil ca intr-un anumit moment al evolutiei astmului bronsic (mai ales la inceput) sa poata fi facuta diferenta, pe baza eozinofilelor din sputa, intre cele doua feluri de bronsite; in cursul unui tratament cu corticoizi suprarenali, ceea ce e regula in astmul cronic corticodependent (adica in 820o/0 din cazuri), eozinofilia din sputa nu mai este atit de constanta. Socotim totusi interesanta observatia lui Sanerkin si redam in elul 1-VI clasificarea propusa de el.

Incidenta astmului bronsic este diferit apreciata de autori; studiile prezentate in literatura de specialitate variaza foarte mult, ca tehnica si terminologie si de aceea selectarea materialului este destul de dificila. Pentru a aa o buna apreciere a incidentei astmului sint inca necesare studii mai numeroase a populatiilor intregi, efectuate cu tehnici similare . O prima problema care trebuie clarificata este aceea de a sti daca rinita periodica si aperiodica, rinita vasomotorie si astmul bronsic sint sindroame diferite sau manifestari clinice ale aceleiasi boli; noi inclinam pentru prima parere, desi recunoastem ca aceiasi factori de mediu pot actiona nu numai asupra unei parti din calea aeriana. Cea de a doua problema se refera la a sti daca studiile epidemiologice, privind astmul bronsic, trebuie sa se refere la populatia dintre 0 si 18 ani, intrucit jumatate dintre bolnavii astmatici cu febra de fin au avut debutul la aceasta virsta, sau sa se cuprinda populatia in intregime; noi inclinam pentru aceasta ultima opinie, intrucit in tara noastra un numar insemnat de astmatici au avut debutul la virsta activa de lucru (1862 ani). Vom reda, in elul 2-VI, unele date epidemiologice din dirse tari ale lumii:

Procentele prezentate in elul anterior departe de a fi complete, sint totusi reprezentati; astmul bronsic are o incidenta ce variaza intre 0,5% si 6,2/o, maximum fiind atins in S.U.A. (pe date preliminare, pare ca in Cuba ar exista 8% astmatici). In tara noastra, cercetarile cu caracter epidemiologie sint relativ putine. Redam mai jos o harta partiala, efectuata de unul dintre noi in colaborare , pe judete, care se intind din zona podisului Transilvaniei, trecind prin zona de cimpie (Dunare) pina la Marea Neagra. Incidenta este extrem de variabila, intre 0,3% si 1,9%, cifra medie fiind de 0,4%-0,5o/0 (. 1-VI).

Exista variatii ale incidentei astmului bronsic in populatia oraselor si cea rurala, cu unele exceptii, ea fiind desigur mai mica in mediul rural. Redam, in continuare (elul 3-VI), unele date ati asupra incidentei astmului bronsic din Municipiul Bucuresti si Municipiul Constanta. .
Datele prezentate pina acum, pentru R. S. Romania, se refera la populatia intre 18 si 62 de ani. Redam unele observatii asupra incidentei astmului bronsic la copii (616 ani), gasite de unul din noi, intr-un studiu colectiv; pe o populatie de 4 265 de copii intre 614 ani, lu-crind cu aceeasi metoda, incidenta a fost de l,65o/o .
Mediul geografic. Un timp s-a considerat ca n-ar exista nici o relatie intre mediul geografic si astm, in-trucit factorii geografici, climatici si geologici ar aa doar un rol secundar, predispozitia ereditara fiind pe primul ; in prezent este acceptata mai curind o teorie eclectiva dupa care mediul geografic si predispozitia ereditara au importanta egala. Se admite astazi ca termenul de "alergie regionala", creat de M. Samter, corespunde realitatii: astmul po-lenic are o distributie regionala in zona temperata in principal, fiind reprezentat de astmul prin polen de Ambrosia (S.U.A., Canada, Mexic), astmul prin polen de Parietaria (in zona mediteraneana), astmul prin polen de graminee (in intreaga zona temperata), astmul de ricin la lucratorii agricoli (Romania. Franta, S.U.A., Brazilia etc). Sint cunoscute de asemenea epidemii de astm (astm din New Orleans etc); se discuta inca despre "asa-numitul astm epidemic" Tokio-Yokohama, ca si despre astmul epidemic din Tristan da Cunha, care sigur are o insemnata componenta atopica. Exceptind astmul Tokio-Yokohama, toate celelalte epidemii de astm au ca agent etiologic un alergen de mediu, cu caracter "atopic" (polen de Ambrosia, polen de Parietaria, ricin etc).
Redam mai jos (in elul 4-VI) succint cele exprimate mai sus.
S-au facut incercari de a se alcatui "harti astmologice" ale unor tari. Astfel, S. W. Tromp, pe baza unor chestionare trimise medicilor de circumscriptie, afirma ca provinciile din nordul si sud-stul Olandei au mai mare incidenta de astm bronsic, fata de celelalte; o harta partiala a fost alcatuita si in tara noastra (I. Gr. Popescu si colab.) ( . 1-VI), cu concluzii insa mai putin nete, variatiile incidentei in judete fiind mai mici.

In studiile efectuate de noi (I. Gr. Popescu si colab.) pe astmatici in virsta intre 18 si 62 de ani, incidenta astmului creste cu virsta, atingind un maxim intre 50 si 60 de ani, chiar daca debutul s-a situat intr-o alta decada; la peste 7o/0 din astmatici debutul poate fi dupa virsta de 60 de ani. Pe statisticile noastre, diferentele de sex sint mici la adulti, indicind doar o usoara predominanta pentru sexul feminin (51,5o/0 fata de 48,5%), la copin intre 6 si 14 ani, existind o incidenta mai mare la sexul masculin .
Studiile referitoare la incidenta astmului bronsic la copii sint relativ putine in tara noastra; intr-o cercetare (I. Gr. Popescu si colab.) , efectuata in anul 1975, incidenta era, pe o populatie de 4 265 de copii intre 4 si 16 ani, de l,65%.

ETI0PAT0GENIA ASTMULUI BRONSIC
In acest modul ne propunem sa abordam, cu siguranta insa fara a epuiza toate cercetarile, urmatoarele submodule: mecanismele imunolo-gice din astmul bronsic, ,,ereditatea" din astmul bronsic, teoria beta-blocadei, "psihologia experimentala" din astm si rolul factorilor psihici.
Mecanismele imunologice din astmul bronsic. Este posibil ca la producerea oricarui astm sa participe, mai mult sau mai putin, mecanisme imune; aceasta nu insemneaza ca acelasi mecanism este responsabil in toate imprejurarile in care se declanseaza criza sau atacul de astm .
Rolul posibil al mecanismului imunologic in astm se extinde in toate cele patru tipuri de reactii alergice, asa cum au fost descrise de Gell si Coombs.

In tipul I de reactii alergice sint incadrate toate astmurile "atopice"; daca vom considera "atopia" ca o hipersensibilizare cu caracter familial, fiind transmisibila predispozitia la un sindrom alergic, atunci probabil ca anticorpul este numai cel cutan sensibilizant, ,,reagina", cu substratul imunoglobulina E ( submodulul "Atopie"). IgE descrisa de Ishizaka si caracterizata de Johansson si Bennich se gaseste in cantitati mici in singe (normalul nedepasind 250500 ng/ml), putind depasi 1 3 000 ng/ml, in astmul atopie polenic, fungic sezonier etc. (Peabroch). Alergenii cei mai incriminati sint: polenul, fungii atmosferici (Alternaria, aCladosporium etc), praful de casa (Dermatophagoides), ricinul (partial), Daphnia ppl., perii si epidermele de animale, penele etc.
In intelesul mai larg insa, in atopie-anafilaxie se incadreaza si astmul bronsic, cu anticorpi IgG, in fond neatopic , dar cu reactie de tip imediat la testarea cutanata (asemenea bolnavi sint rari).
Una din cercetarile extrem de interesante, dupa opinia noastra, ni le ofera Bryant si colab. , care studiaza 49 de bolnavi astmatici si 84 de subiecti sanatosi. Toti astmaticii aau teste de provocare bronsica poziti, dar numai 37 au raspuns la tratamentul cu di-sodiumcromoglicat; la aceiasi bolnavi IgE a fost in medie 975 U/ml (A75 U/ml), pe cind la cei 12 care nu au reactionat la cromoglicat de sodiu IgE a fost de 250 U/ml (+53 U/ml). Din fiecare grupa a facut exceptie cite un singur bolnav. Autorii au efectuat si testul de anafilaxie cutanata pasiva, gasind la majoritatea bolnavilor, care raspunsesera la D.S.C.G., anticorpi labili la caldura, dar la 8 bolnavi (neresponsivi la D.S.C.G.) numai anticorpi sili la caldura. Rezulta, dupa acesti autori, ca in grupul bolnavilor cu astm extrinsec se pot intilni doua subgrupe, una cu IgE crescuta si anticorpi labili la caldura, alta cu IgG si anticorpi sili la caldura (tip Parish).
Gordon si colab. , in 1973, Goodman , in 1974, publica asociatii de astm bronsic, infiltrate pulmonare, enzinofilie si, intr-un caz, bronsiectazie, in care se intilnesc o infectie cu pseudomonas aeruginosa (in cultura pura), teste cutanate intens poziti cu acelasi germen si IgE crescuta (3 300 U/ml). Daca asemenea cazuri se incadreaza in astmul bronsic de tip I, cu IgE crescut, sau de tip III in care se intilnesc anticorpi precipitanti, precedati de anticorpi IgE, ramine de silit: cresterea IgE este evident mai mare decit cea intilnita uneori in astmul cu precipitine.

Testele de provocare bronsica poziti produc o reducere a VEMS-ului cu 1520%, sau chiar o criza de astm bronsic imediat, daca este utilizat alergenul sensibilizant; provocarea bronsica pozitiva este insotita de eozinofilie si inhibata de administrarea anterioara de cromglicat di-sodic (Pepys

90; Popescu I. Gr. si colab.).
Putem conchide, ca si Pepys , ca asemenea bolnavi se incadreaza in tipul I de alergie-atopie, mediata de anticorpi cutan sensibilizanti de tip reaginic.
Intr-un numar de cazuri de astm de tip IV (infectios, intrinsec), unii autori au gasit cresteri ale IgE, cum au descris, de exemplu, Donovan si colab. in polipii nazali, asociati cu astm. Izhizaka si colab. au gasit o cantitate crescuta de IgE in spalatura nazala a bolnavilor astmatici, ceea ce probabil nu arata decit un raspuns al mucoasei la aceasta cale de patrundere a alergenilor. Asa cum s-a descris o participare a hipersensibilizarii tardi in astmul bronsic atopic (Brostoff-90), poate ca nu trebuie sa excludem cu totul o sensibilizare de tipul I in asa-numitul astm intrinsec.

Aspergiloza bronhopulmonara poate aparea si la bolnavi cu antecedente atopice (dermita atopica, febra de fin etc). Clinic tipul de astm este cel de astm infectios, cu stare febrila, leucocitoza si infiltrate pulmonare. Cel mai adesea, fungul Aspergillus fumigatus este considerat agentul cauzal, desi nu apare clar care este rolul patogenic al precipitinelor. Acelasi aspect de astm infectios este intilnit si la lucratori din crescatoriile de pasari, in care alergenul pare a fi un amestec de dejectii si pene de pasare, cu test cutanat pozitiv si precipitine prezente.
Fiind a descris astmul la lucratori din industria de detergenti biologici, agentul etiologic fiind enzime ale B. subtilis, cu teste cutanate poziti de tip semitardiv si precipitine prezente. Pepys a reluat cercetarile si a gasit, la un numar de bolnavi, aceeasi reactie "dubla", imediata si semitardiva.
Unul dintre noi, in colaborare , a cercetat in tara noastra prezenta precipitinelor in astmul bronsic aparut la lucratori din silozuri, la cei din crescatoriile de pasari, la lucratori din fabricile in care se prelucreaza lemnul exotic si la bolnavii cu astm bronsic aparut dupa utilizarea pulberii de retrohipofiza pentru diabet insipid; testele cutanate (cu Aspergillus fumigatus, alergen de pasari, lemn exotic etc.) erau poziti de tip semitardiv, testele de provocare bronsica intens poziti la 7 14 ore, precipitine prezente, dar ele erau poziti si la un numar de lucratori (de siloz) care nu prezentau nici o tulburare clinica.

Tipul IV de alergie in astmul bronsic este neclar. Se vorbeste mult despre testul de transformare blastica pozitiva la bolnavii cu "febra de fin", tratati cu alergeni

Depot (Slavin si colab.; Brostoff si Roitt

90). Se pune deci problema participarii sensibilizarii de tip IV ia bolnavii categorisiti pina acum in tipul I de sensibilizare. Trebuie mentionata de asemenea, observatia lui Orie si colab. privind aparitia reactiei ob-structi tardi dupa testul de provocare bronsica cu alergen praf de casa, la copin cu astm bronsic, mai ales de sex masculin.
Se poate conchide ca exista astm bronsic extrinsec de tip atopic, astm extrinsec de tip I neatopic si astm bronsic de tip III extrinsec neatopic; tipul II si tipul IV nu ni se par suficient de elucidate.
Ereditatea din astmul bronsic a fost studiata de multi cercetatori (Cooke si Vander Veer, Spain si Cooke, Bruchner si Keeler, Spaich si Os-tertag, Bowen, Wiener si colab., Ratner si colab. etc), fie prin cercetarea genealogiei, fie prin studii genetice in familii de astmatici, fie prin cercetari clinice in familii de astmatici si alergici. Monografiile scrise de Schwartz

Ereditatea in astmul bronsic

si de Leigh si Marley

Astmul bronsic, un studiu genetic, populational si psihic

sint cele mai interesante si cuprinzatoare. Schwartz ajunge la concluzia ca numai astmul bronsic, rinita periodica (febra de fin), rinita aperiodica (vaso-motorie) si prurigo Besnier (dermita atopica) formeaza un grup aparte de boli (sindroame) ereditare, la care boala se transmite dominant, dar cu maniiestare variabila. Mai nuantate apar concluziile lui Leigh si Marley: a) un sfert din populatia totala astmatica sufera si de febra de fin (rinita periodica), rinita aperiodica sau asocierea lor, in atie cu 1/9 la grupul de control; b) prurigo Besnier (dermita atopica) e urmata mult mai frecnt de astm bronsic, in grupul pacientilor cu astm, decit in cel de control; c) dermita atopica a copilului si urticaria (?) sint evident mai frecnte in grupul cu astm decit in cel de control.
Asa cum aratam si noi (I. Gr. Popescu si colab., exista familii in tara noastra la care numarul astmaticilor trece de 5, iar in generatii succesi depaseste 25; se intilneste, de asemenea, intr-o proportie de 3848A/o din bolnavii de astm bronsic, o succesiune (personala si familiala) de febra de fin, dermita atopica si astm.
Din toate aceste observatii nu se poate trage insa decit concluzia ca la o anumita populatie, denumita "populatia atopica", se intilneste o mai mare predispozitie pentru sindroame atopice. Dar ce se transmite? Celulele tesuturilor particulare sau ale organelor de soc, asa cum cred unii, sau reactii vasculare, cu un sistem vasomotor insil, asa cum cred altii? O trecere in revista excelenta a dirselor ipoteze care prisc problematica actuala a ereditatii in bolile alergice poate fi gasita la Cohen .
Studiul gemenilor (Bowen, Spaich si Ostertag) a aratat ca incidenta sindroamelor alergice este mai mare la gemenii monozigoti, decit la cei dizigoti. Probabil ca cea mai apropiata de adevar este opinia lui Wiener si colab., dupa care ereditatea alergozelor depinde de o singura pereche de gene alelomorfe, H si h (gena h determina constitutia alergica, gena H fiind normala); sint posibile 3 genotipuri: HH

normali, Hh

dezvolta o alergoza tardiva in 1/51/6 din cazuri, hh

dezvolta o alergcga timpurie.

In fond problematica ereditatii din astmul bronsic se suprapune partial pe problematica atopiei. in ultimii ani, Levine si colab. , Marsh si colab. (4; 90) au reusit sa obtina unele date privitoare la bolnavii cu astm bronsic sau febra de fin de Ambrosia si relatiile acestui antigen cu antigenii tisulari HL-A ( modulul ,,Atopie"). Aceste ultime cercetari vor duce, in timp, la concluzii interesante, mai ales daca vor fi coroborate cu studiile experimentale normate, adica astmul bronsic la ciine (Pat-terson si colab.), astmul bronsic la cal (Lowell). Consideram ca cercetarile privitoare la ereditatea in astmul bronsic sint extrem de dificile, fiindca nu se poate delimita cu usurinta ceea ce apartine ereditatii in totalitate de ceea ce apartine influentei mediului.
Un alt aspect care trebuie amintit se refera la studiile privind imuno-globulinele unor familii de astmatici. Sly si Heimlich au prezentat cazul unor gemeni identici, cu statura mica, IgA crescute si astm; bunica si strabunica suferisera si ele de astm bronsic. Anterior, Huntley si colab. comunicasera cazul unui copil de 14 ani, cu astm bronsic, statura mica. IgA crescute si mama astmatica, ea insasi cu IgA crescute. Nell si colab. raporteaza 5 familii cu deficienta IgA familiala selectiva, cu 13 membri ce prezentau deficienta IgA, infectii ale tractului respirator superior si incidenta crescuta a alergozelor; Collins-Williams si colab. au cercetat, pe un numar de 9 691 subiecti, incidenta reducerii sau absentei izolate a IgA si au gasit la 27 dintre ei (0,28o/0) IgA mult scazute; dintre acestia 10 erau sanatosi si 7 aau tulburari infectioase respiratorii, care ar putea fi atribuite scaderii IgA. 15 subiecti aratau o crestere compensatorie de IgG si 5 IgA. IgA din lichidul parotidian erau nemodificate fie ca subiectii sufereau sau nu de infectii respiratorii repetate, deci par a fi independente de cele serice.
Taylor si colab. , plecind de la ipoteza ca deficienta IgA tranzitorie in copilarie ar putea duce la suprastimularea IgE, prin absorbtie crescuta de antigen (si deci la sindroame atopice), constata ca subiectii (copii) nascuti din parinti atopiei, care prezentau deficienta IgA la virs:a de 3 luni, aau manifestari "atopice" in primul an; la virsta de 1 an. IgA erau normale sau chiar mai crescute la atopiei, decit la cei neatopici. Autorii conchid ca indepartarea alergenului in perioada deficientei IgA (deci in primele 39 luni) ar putea preni "atopia", concluziile nefiind insa confirmate.