Efectele radioterapiei asupra snc

Efectele radioterapiei asupra SNC

1 Modelul LENT pentru creier (57):

      Identificare clinica = simptomele SOMA de:

-          Cefalee;

-          Somnolenta;

-          deficite intelectuale;

-         

alterari functionale neurologice;

-          alterari ale memoriei pot apare :

-          in timpul iradierii;

-          la scurt timp dupa iradiere;

-          cel mai frecvent ca un efect tardiv la 6 luni.

Examenul obiectiv evidentiaza:

-          deficit neurologic;

-          pierderea functiei cognitive;

-          modificari ale personalitatii si dispozitiei;

-          convulsii focale sau generalizate in functie de zona din creier iradiata.

      Perioada de desfasurare a evenimentelor:

-          precoce, in timpul tratamentului simptomele si semnele reflecta o crestere a edemului cerebral fie datorita tumorii, fie secundar tratamentului;

-          necroza cerebrala si glioza necesita 6-l2 luni pentru dezvoltare.

      Doza / timp / volum:

-          in general, doze de 50Gy pe tot creierul fractionate in 1,8-2Gy sunt bine tolerate; la copii pragul este de 30-35 Gy ( doza totala).

      Modificatori chimici / biologici

-          asocierea concomitenta de BCNU este bine tolerata;

-          methotrexatul intratecal sau iv administrat imediat dupa iradiere este riscant;

-          β-interferonul utilizat concomitent poate duce la necroza cu lichefiere a tumorii si a tesutului nervos din jur.

      Imagistica: CT si RMN arata modificari doar la doze mari, constand din alterari ale substantei albe si demielinizari (58) descrie patru stadii incepand cu albire precoce a zonei periventriculare pana la coalescenta difuza a substantei albe si cenusii si pierderea structurii.

      Teste de laborator: proteina-baza-a mielinei poate fi eliberata in LCR in concentratii crescute cand se produce o demielinizare focala sau difuza, atat in mod pasager, cat si permanent.

      Diagnostic diferential: intre reminescenta tumorala sau progresie este dificil. Tomografia cu emisie de pozitoni (PET) poate fi utila, aceasta indicand zone hipometabolice pentru necroza si hipermetabolice pentru tumora.

      Diagnostic morfopatologic: este hazardant si indicat numai daca se banueste o recidiva sau progresie tumorala. Se evidentiaza alterari ale vascularizatiei si pierderea mielinei datorate mortii oligodentrocitelor.

      Tratament: adesea este simptomatic, constand din analgetice si medicatie anticonvulsivanta, precum fenitoinul (Dilantin) si barbituricele:

-          daca cefaleea si deficitele neurologice se agraveaza, medicatia corticosteroida este indicata in doze mari in necrozele severe, pacientii devenind dependenti de cortizon;

-          reinterventia pentru evacuarea focarelor accesibile de necroza poate fi necesara, mai ales dupa imturi interstitiale.

      Urmarire: zilnic sau saptamanal pana la externare, apoi la 1-3 luni.

2 Sindroame clinice:

      HIC poate fi un raspuns initial la iradiere datorita edemului, dar si edemului preexistent asociat tumorii;

      Manifestarile severe precum infarctul cerebral si glioza apar ca necroza cerebrala sau sindromul Brown- Sequard cu sectiune medulara numai dupa faza subacuta;

      Copin in perioada clinica cronica prezinta: activitate cerebrala slaba si retardare mentala dupa iradierea totala cerebrala, ca in meduloblastom. Totusi, hidrocefalia preexistenta datorata tumorii de fosa posterioara, determina atrofie cerebrala si retard psihic, independenta sau accentuata de iradiere.

Dozele repetate de iradiere conduc la depasirea tolerantei, accentuand obstructia vasculara si crescand riscul de necroza cerebrala.

Desi instalarea simptomelor poate fi precoce, la 6 luni dupa tratament, varful de incidenta este la 1-2 ani; 75% din cazurile de necroze postiradiere apar dupa 3 ani. Cefaleea si celelalte simptome de HIC sunt prezente frecvent alaturi de deficitele focale.

Necroza de iradiere se vizualizeaza CT ca o masa lezionala inconjurata de edem.

Angiografia arata arii avasculare, ativ cu neovascularizatia determinata de recidive tumorale. RMN identifica modificarea spectrului de radiatie cu o mare sensibilitate. Diagnosticul diferential intre necroza postradioterapie si recidiva tumorala, in general, necesita examen histopatologic, dar PET metabolica poate fi utila.

Necroza post radioterapie este adesea progresiva si fatala impunand decongestionarea chirurgicala, cand e posibila; corticoterapia confera ameliorare tranzitorie numai.

Scaderea volumului de iradiere presupune diminuarea riscului de necroza, dar nu este totdeauna valabil.

Necroza focala dupa iradierea intensiva este obisnuita in primele 6 luni, ca modificare RMN cu persistenta necrozei subacute sau cronice; prin radiochirurgie stereotactica (59,60) sau imt interstitial (61) modificarile RMN cu edem focal sau necroza pot aparea in 2-4 saptamani si persista luni sau ani in functie de obtinerea sau nu a controlului asupra tumorii.

      Leucoencefalopatia este caracterizata de prezenta unor focare necrotice noninflamatorii multiple localizate in substanta alba, cu demielinizare si astrocitoza reactiva, intalnita aproape exclusiv dupa polichimioterapie. Demielinizarea substantei albe contribuie la atrofia cerebrala si largirea ventriculilor, iar microangiopatia mineralizanta poate insoti procesul.

Manifestarile clinice sunt: letargia, convulsiile, spasticitate, pareza sau ataxie. Aproape toti pacientii care dezvolta leucoencefalopatie au primit mai mult de 20Gy de iradiere pe intreg creierul, de obicei profilactic pentru leucemia SNC dupa doze mai mari de 35 Gy sau 150 mg methotrexate intratecal pentru stabilizarea leucemiei sau limfoamelor SNC , aproape 50% din pacienti au manifestari clinice. Microangiopatia mineralizanta a fost rar identificata de doze mai mici de 20 Gy.

Examinarea RMN de lunga durata a pacientilor tratati de tumori cerebrale a aratat o intensitate de semnal crescuta care se coreleaza cu simptome de demielinizare.

Incidenta si extinderea disfunctiilor cognitive si emotionale la pacientii tratati prin iradiere sunt greu de apreciat, interferand si leziunile produse de boala, de patologia asociata (HIC sau hidrocefalie) si terapiile asociate.

Le Baron si colab. (62) au demonstrat, ca efectele neurocognitive la copin tratati fara radioterapie sunt aproape la fel de severe ca si la cei tratati.

3 Fiziopatologie

In SNC, neuronii si neuroganglionii sunt considerati, in stadiile mature, a fi cele mai importante celule la om; aceste celule sunt fixate postmitoza. Portiunea vulnerabila a sistemului sunt celulele proliferative, cum sunt oligodendrogliile, care produc mielina si vascularizatia fina, care compun interstitiul impreuna cu astrocitele din creier. Majoritatea leziunilor de iradiere reflecta evenimente ce au loc, nu in celulele nervoase mature functionale, ci in stroma vasculo-conjunctiva.

Studiile temeinice privind efectele tardive ale radioterapiei facute de Brady (63) pentru maduva spinarii au confirmat importanta leziunilor interstitiului si vascularizatiei ca tinta majora a injuriei produse atat de neutroni cat si de fotoni.

In primele saptamani dupa iradiere, modificarile precoce de demielinizare sunt, in general, limitate la reactii dispersate astrocitare sau microgliale cu colectii ocazionale perivasculare de celule mononucleare. In continuare tesutul neural incepe sa se descompuna cu aparitia de regiuni de distructie a mielinei, modificari proliferative si degenerative in celulele gliale si modificari vasculare, cum sunt pierderi de celule endoteliale, proliferari, obstructii capilare, degenerari si exudate hemoragice. In momentul cand o masa critica de celule endoteliale capilare cedeaza, se dezvolta edemul vasogenic ca raspuns la pierderea suportului esential al neuronilor dependenti, reflectand atrofia corticala. Calcificarile intracerebrale sunt prezente uneori si probabil, reprezinta leziunile de microangiopatie mineralizanta. Cele trei mecanisme propuse actioneaza separat sau in combinatie. Celulele endoteliale sunt esentiale pentru existenta vascularizatiei, aceste celule sunt radiosensibile, iar lezarea lor, se exprima prin moartea celulelor sau hiperplazie endoteliala. Deoarece turnoverul celulelor endoteliale este lent, injuria bazata pe aceste celule apare dupa un interval mai lung. Oligodendrocitele contin mielina si prezinta o scadere numerica in interval de saptamani dupa iradiere. Leziuni ale fibrelor nervoase individuale pot fi demonstrate cantitativ prin microscopie electronica precoce, la 2 saptamani dupa iradiere si precedand leziunile vasculare. Efectele asupra sintezei de mielina si a mentinerii ei sunt importante in special in copilarie pentru ca mielogeneza este cea mai activa in primul an de viata. Un raspuns imunologic la antigenele celulelor gliale (asa cum sugereaza cresterea nivelului proteinei-baza-a mielinei din LCR dupa iradiere) contribuie de asemeni, la injurie. Dole insa asupra acestei ipoteze raman speculative(64).

Cea mai incitanta a fost identificarea cascadei citokinelor, acestea fiind eliberate imediat dupa iradierea CNS, la soarecii de experiment (65). Hong si colegii au identificat citokinele proinflamatorii si profibrotice in tesuturi SNC in primele 24 ore dupa iradierea cu raze X. Constituind astfel o paradigma multicelulara, baza demielinizarii este interactiunea factorilor de crestere dintre celulele endoteliale oligodentricite, astrocite si celule microgliale, care actioneaza la nivel SNC ca si macrofagele. Odata ce are loc spargerea endoteliului, o infiltrare a limfocitelor initiaza expresia mecanismelor imunologice si dupa care participa reteaua de citokine, care declanseaza patogeneza encefalopatiei si mielopatiei (66).

4 Sistemul nervos central. Maduva spinarii

4.1 Modelul LENT pentru maduva spinarii (67)

      Identificare clinica:

-          parestezii: furnicaturi, junghiuri si sindrom LHermitte;

-          paralizii;

-          slabiciune motorie;

-          pierderea controlului sfincterian, in functie de nivelul neurologic al afectarii;

-          acestea progreseaza spre sindromul BrownSequard, spre parapareza sau paraplegie.

      Timpul de evolutie:

-          clinic, sindromul LHermitte apare la 2-4 luni dupa iradiere si persista sau retrocedeaza in 6 luni;

-          parezele, paraliziile si pierderea controlului sfincterian apare la 6-l2 luni si progresia lor presupune instalarea sectiunii medulare clasice dupa iradiere (68,69).

      Doza / timp / volum:

-          doza limita cea mai larg observata pentru maduva este de 45 Gy in 22-25 fractiuni;

-          TD5 este probabil intre 57-61 Gy, iar TD ₅₀ intre 68 si 73 Gy si nu s-a observat nici un efect de volum;

-          scurtarea intervalului de timp dintre fractiuni de la 24 la 6-8 ore a dus la cresterea efectelor toxice de la 10 la 15% (69).

      Modificatori chimici/biologici: administrarea intratecala sau intravenoasa a chimioterapicelor cunoscute ca neurotoxice includ: methotrexatul, cisplatinul, etoposidul, cytarabina.

      Aspectul radiologic CT nu ofera imagini concludente, insa RMN arata maduva fie inflamata, fie atrofiata, imagini indicatoare de edem/necroza sau demielinizare.

      Teste de laborator monitorizeaza LCR si proteina baza a mielinei din ser.

      Diagnosticul diferential se face cu:

-          metastazele epidurale;

-          compresia secundara a metastazelor vertebrale;

-          spondilita anchilopoetica;

-          artrita hipertrofica a gaurilor intervertebrale.

      Diagnosticul histopatologic este posibil numai postmortem

      Management:

-          corticosteroizii in doze foarte mari, prin administrare iv 100mg de Dexametazona pentru 3 zile, apoi dozele se tatoneaza pentru a obtine o stabilizare a progresiei afectiunii;

-          factorii neurologici si citokinele sunt inca in investigatie (70,71).

      Urmarirea:

-          ingrijirea se face in terapie intensiva si reabilitarea ulterioara este esentiala;

-          implicatiile medico-legale trebuiesc urmarite cu grija.

4.2 Sindroame clinice:

4.2.1 Sindromul LHermitte:

- este o mielopatie tranzitorie, observata la 2-4 luni dupa iradiere, cel mai frecvent dupa 40-45 Gy iradiere in manta pentru boala Hodgkin;

- simptomele constau dintr-o senzatie de durere fulgeratoare de-a lungul maduvei si furnicaturi sau durere in brate, provocata de flexia gatului sau strangerea in brate;

- mecanismul probabil este demielinizarea tranzitorie.

4.2.2 Paralizia permanenta: cu evolutie rapida este rar observata si se presupune a fi datorata infarctului acut la nivelul maduvei spinarii.

4.2.3 Mielita de iradiere cronica progresiva:

- este rara;

- simptomele initiale constau din parestezii si modificari de senzoriu, care incep la 9-l5 luni dupa terminarea tratamentului si progreseaza de-a lungul anului urmator, s-a remarcat si la intervale mai mari de timp;

- atat timp cat diagnosticul anatomopatologic este posibil de obtinut doar la necropsie, celelalte date clinice si imagistice, dar mai ales situarea neuropatiei la nivel de iradiere sustin diagnosticul;

- riscul de mielita cronica este mult mai mare la copii si in asociere cu doze mai mari fractionate, repetate la intervale mai scurte, doze totale mai mari si in special, lungimea maduvei iradiate (mai mari de 10 cm).

Concluzii

Sunt cateva concepte de baza modificate de abordare a fiziopatologiei efectelor injuriilor asupra tesuturilor, si anume la nivel molecular, ceea ce reprezinta cheia intelegerii comportamentului atat de special al pacientilor cu neoplazii tratate radio si/sau polichimioterapic preoperator:

-          in primul rand, tinta efectelor iradierilor terapeutice nu mai este celula unica, tumorala, privita ca un intreg, ci comunicarea intercelulara, conversatia citokinelor, modularea biochimica, stresul oxidativ exacerbat, prelungit, care interfera cu apoptoza (72, 72, 74,75,76).

-          al doilea principiu modificat este faptul ca celulele imune si inflamatorii circula si in afara campului de iradiere ele fiind responsabile de efectele secundare generale, si tardive asupra tesuturilor normale din afara zonei de injurie radioterapeutica, ele putand induce de fapt, sindromul de raspuns inflamator sistemic nespecific (SIRS);( 76, 77, 78,79).

-          al treilea principiu modificat este cel al recunoasterii sensibilitatii sau rezistentei la efectele toxice ale iradierii, datorita tocmai exacerbarii sau atenuarii raspunsului citokinelor, care moduleaza reactiile organismului la orice agresiune (80,81,82).

Cancerul si terapiile antineoplazice reprezinta o adevarata provocare pentru anestezist. In completarea cunostintelor despre fiecare localizare neoplazica si efectele sale, acesta trebuie sa inteleaga implicatiile diferitelor modalitati de terapie antineoplazica, efectele lor cumulate, durata si evolutia in timp a efectelor secundare.

Studii specifice asupra interactiunii directe anestezie-terapie antineoplazica sunt putine si destul de superficiale, doar abordarea dintr-un unghi comun, cel al efectelor la nivel molecular, biochimic, al radicalilor liberi-modulatori finali ai relatiei terapiei -raspuns al organismului- poate fi solutia optima de intelegere si optimizare a ingrijirii perioperatorii a pacientilor oncologici.