Tratamentele citostatice - complicatii pulmonare

Complicatii pulmonare

Incidenta globala a afectarii pulmonare determinata de agentii citotoxici a fost de 20% intr-un studiu publicat in 1994 de Rosenow (97).

Relatia directa intre agentii citotoxici si leziunile pulmonare este greu de demonstrat concret. Frecvent pacientii primesc atat serii de tratament policitostatic in scheme complexe de combinatii de agenti citotoxici, cat si radioterapie preoperatorie. Acestia pot prezenta infiltrate pulmonare care pot fi infectioase sau neoplazice. Evaluarea acestor pacienti candidati pentru secventa de tratament chirurgical impune cunoasterea agentilor citostatici cei mai frecvent utilizati si implicati in injurii pulmonare, caracterizate in cateva sindroame.

Fiziopatologia sindroamelor clinice:

Factorii de risc predispozanti pentru dezvoltarea toxicitatii pulmonare variaza pentru diferiti agenti citostatici, dar cativa sunt comuni si anume :

• doza totala;
• varsta;
• radioterapia anterioara sau concomitenta;
• boli pulmonare preexistente.

Tabel 2: [dupa Rosenow EC. ( 98 )]

Cativa agenti citotoxici produc injuria pulmonara prin alterarea balantei intre formarea metabolitilor reactivi ai oxigenului cum sunt: anionul superoxid (O ^-₂ ), peroxidul de hidrogen ( H₂O₂ ), radicalul hidroxid ( OH ^.) si sistemele antioxidante (99). Concentratii crescute ale acestor specii oxidante pot induce leziuni pulmonare prin participarea in reactiile redox si oxidarea acizilor grasi polinesaturati din membranele celulare, ceea ce conduce la distrugerea membranei. Agentii citostatici precum carmustina (BCNU ) si ciclofosfamida scad, de asemeni si rezervele de glutation, ceea ce limiteaza sistemele antioxidante ale organismului (100). Alti agenti, cum este bleomicina, s-a demonstrat ca produc substante chemotactice care promoveaza infiltrarea parenchimului pulmonar cu leucocite polimorfonucleare si monocite, generand astfel injuria pulmonara (101).

In general sindroamele pulmonare dezvoltate dupa expunerea la agentii chimioterapici se impart in patru mari categorii:

1 Pneumonita cronica si fibroza pulmonara progresiva: cel mai frecvent sindrom asociat polichimioterapiei. A fost descris dupa aproape toate clasele de agenti chimioterapici, cu o posibila exceptie, cea a antimetabolitilor.

Simptomele includ dispnee progresiva de efort, tuse neproductiva si oboseala dezvoltate in saptamani sau luni de zile.

Radiografia pulmonara are atat specificitate cat si sensibilitate scazuta, prezentarea tipica fiind de infiltrate reticulare bazale, infrahilare bilaterale, aparute la sase saptamani, pana la trei luni, dupa tratament. Pleurezia este neobisnuita, dar se poate asocia cu unele chimioterapice gen mitomicina C, metrotrexat, GM-CSF, interleukina 2 , bleomicina, citarabina, doxorubicina.

Nici CT toracic si nici scanarea cu gallium 67 a plamanului nu sunt mai sensibile decat testul capacitatii de difuziune cu CO printr-o respiratie unica (D_LCO) , considerat cel mai sensibil indicator precoce al fibrozei pulmonare (102).

O scadere progresiva a D_LCO in timpul terapiei cu bleomicina, poate prevedea dezvoltarea hipoxemiei arteriale si dispneea.

Spirometria poate arata un model tipic de afectare pulmonara restrictiva, inclusiv o scadere a capacitatii vitale maxime.

2 Boala pulmonara vasculara ocluziva

Este alt sindrom care produce hipertensiune pulmonara caracterizat prin ingustarea fibrotica a venelor si venulelor pulmonare. Lipsa defectelor asociate de coagulare la acesti pacienti sugereaza o leziune endoteliala indusa de chimioterapice. Bleomicina si mitomycina C sunt agenti asociati cel mai frecvent cu acest sindrom (103).

3.3  Reactia acuta de hipersensibilizare

In majoritatea cazurilor este o reactie mediata de IgE, in care agentii chimioterapiei par sa degranuleze direct mastocitele. Unele citostatice pot stimula calea alternativa de activare a complementului, determinand o eliberare de substante vasoactive.

Simptomele includ dispnee, tuse neproductiva, eozinofilie periferica. Reactiile mai severe pot determina wheezing,

febra si hipotensiune.

Tratamentul consta din corticosteroizi si intreruperea citostaticului.

4 Edemul pulmonar necardiogen este un sindrom relativ rar, dupa methotrexate, ciclofosfamida, citozinearabinozina. Simptomele clinice sunt identice cu cele ale ARDS sindromul de disfunctie acuta respiratorie, la fel si tratamentul, insa evolutia clinica este imprevizibila.

5 Toxicitatea specifica a unor chimioterapice

5.1 Bleomicina: apartine clasei de agenti antineoplazici antibiotice si a fost utilizat mai ales in tratamentul limfoamelor, tumorilor testiculare, si carcinoamelor cu celule scuamoase. Poate determina oricare dintre cele patru sindroame clinice, insa fibroza pulmonara este cea mai frecventa. Toxicitatea pulmonara este limitanta a dozei si apare la aproximativ 4% din pacienti (104). Incidenta fibrozei pulmonare variaza intre 2 40 % si riscul asociat al mortalitatii estimate este de 10%. Riscul toxicitatii este direct legat de doza, iar deasupra dozei cumulate de 450 -500 mg , incidenta creste exponential. Totusi, toxicitate pulmonara fatala s-a observat si la doze scazute ( 100 mg) , dar in prezenta si a altor factori de risc (105). Varsta si asocierea cu alti agenti (ciclofosfamida) fiind cei mai implicati, ca si radioterapia concomitenta care sensibileaza si plamanul controlateral mai ales la doze mai mari de 3000 cGy . Iradierea anterioara administrarii de bleomicina creste toxicitatea acesteia printro radioreactivare. Un studiu retrospectiv arata o mortalitate de 10% datorata complicatiilor pulmonare la pacientii care au primit radioterapie si bleomicina (106).

Fumatul poate, de asemeni, potenta toxicitatea pulmonara a bleomicinei prin intermediul eliberarii crescute de peroxid de hidrogen din macrofagele alveolare. (107)

Lezarea endoteliului vascular pulmonar este o alta forma de toxicitate a bleomicinei, care conduce la boala vasculara ocluziva, al carui tratament cu substante vasoactive nu a dat rezultate pozitive, diagnosticul fiind mai mult, postmortem .

Desi studiile mai vechi relateaza o implicare atat a hiperoxigenarii cat si a repletiei excesive cu cristaloizi in exacerbarea postoperatorie a fibrozei pulmonare induse de bleomicina (108), studiile retrospective ulterioare au confirmat doar necesitatea limitarii oxigenului (109). In mod clar, cu ajutorul pulsoximetriei este prudent de mentinut o concentratie mai scazuta a oxigenului respirat, ori de cate ori pacientii au primit bleomicina in tratamementul preoperator.

Mecanismul fiziopatologic al toxicitatii pulmonare a bleomicinei a fost printre cele mai studiate, implicarea speciilor reactive ale oxigenului (anionul superoxid O₂^- , OH^-, H₂O₂ (110) fiind confirmata si in vitro. Mecanisme similare genereaza si radioterapia, injuria datorata speciilor reactive ale oxigenului stand la baza cumularii toxicitatii pulmonare.

5.2 Mitomicina: este un alt agent citostatic din familia antibioticelor, capabil sa induca fibroza pulmonara cu o incidenta intre 3 12 % (111). Mecanismul este similar cu cel al bleomicinei, sinergic cu radioterapia si de asemeni, se recomanda scaderea la minim posibil a concentratiei oxigenului inspirat in perioada periperatorie.

5.3 Nitrosoureele: o clasa de agenti citotoxici folositi pentru tratamentul tumorilor cerebrale, melanoame, tumori gastro-intestinale, hemopatii maligne, BCNU fiind agentul cel mai utilizat clinic. Toxicitatea pulmonara se manifesta ca o pneumonita interstitiala sau fibroza pulmonara asemanator cu bleomicina, incidenta fiind de 20 30 % cu o mortalitate de 24 90 % in randul celor afectati (112) . Doza cumulata este principalul factor de risc, 50% din pacientii care au primit doze intre 1200 si 1500 mg / m² prezentand leziuni pulmonare. De asemeni, asocierea cu ciclofosfamida, bolile pulmonare preexistente, cresc riscul toxicitatii pulmonare, aceasta fiind potentata de radioterapie si concentratii crescute ale oxigenului ca si in cazul bleomicinei.

5.4 Agentii alchilanti: busulfanul, ciclofosfamida, clorambucilul si melfalanul au de asemeni toxicitate pulmonara.

Busulfanul utilizat mai ales in leucemia mieloida cronica, produce fibroza pulmonara progresiva similara cu cea data de bleomicina, cu incidenta de 4 % ca forme clinice simptomatice, dar fibroza subclinica s-a raportat la 46 % din cazurile autopsiate (113), iar prognosticul dupa aparitia simptomelor clinice este slab, cu o rata mediana de supravietuire de 5 ani. Factorii de risc sunt similari, doza mai mare de 500 mg, tratament mai indelungat 3,5 ani, asociere cu alte citostatice, mai putin oxigenul.

Ciclofosfamida este un agent larg utilizat inca, toxicitatea pulmonara implicand reactii de hipersensibilizare, cat si fibroza pulmonara, dar incidenta este mai mica de 1 % (114), iar simptomele se dezvolta in luni sau ani de zile, dupa administrarea drogului. Asocierea cu alti factori de risc nu a fost demonstrata.

5.5 Antimetabolitii: clasa din care face parte si methotrexatul sunt larg folositi atat ca agenti antineoplazici , cat si in afectiuni nemaligne, inflamatorii. Toxicitatea pulmonara se poate prezenta ca:

• edem pulmonar noncardiogenic fulminant;
• infiltratie progresiva cu infiltrat interstitial;
• pleurezie (115).

Incidenta toxicitatii pulmonare este de 8%, dar frecvent este asociat cu alte chimioterapice ceea ce face ca numarul reactiilor sa fie necunoscut (98). Mortalitatea datorata toxicitatii pulmonare este scazuta, simptomele raspunzand in general, la tratament corticosteroid.