Definitie
LES este o boala episodica multisistemica, autoimuna, caracterizata prin inflamatie importanta a vaselor sanguine si a tesutului conjuctiv si prezenta anticorpilor antinucleari, in special a anticorpilor antiacid dezoxiribonucleic (ADN) nativ.
LES este prit astazi ca prototip al bolilor autoimune umane, in nici o alta boala nemaiexistand atatea anomalii imunologice.

Epidemiologie
Varsta de debut: 15-45 ani, exceptional sub 5 ani; atinge un varf la pubertate si la menopauza. Exista o predilectie pentru femei (F: B = 7: 1, chiar 9:1). Incidenta este mai mare la populatia de culoare (afro-americani).

Etiologie

Cauza bolii este necunoscuta, cu exceptia LES secundar medicamentos. La declansarea si intretinerea bolii contribuie o serie de factori: genetici, dereglari imune, factori hormonali si factori de mediu (rusuri, expunere la soare, infectii, stres).

Criterii de diagnostic
Dat fiind aspectul variat al bolii, s-a incercat o codificare a diagnosticului, pe baza diferitelor semne clinice si de laborator. Astfel, din cele 11 criterii silite de Colegiul American de Reumatologie, rezuite in 1982, pentru diagnosticul bolii este necesar ca cel putin 4 dintre ele sa existe simultan sau succesiv. Criteriile sunt:
(1) Rash malar (in forma de fluture);
(2) Rash - lupus discoid (placi eritematoase cu cruste cheratozice aderente, uneori atrofie cicatriciala la nivelul leziunilor vechi);
(3) Fotosensibilitate;

(4) Ulceratii nedureroase orale sau nazale;

(5) Artrita noneroziva;

(6) Nefrita: - proteinurie persistenta >0,5 g/zi;

- cilindri celulari ia sedimentul urinar;
(7) Encefalopatie: convulsii, psihoza, ambele neinduse de medicamente;
(8) Serozita: pleurita sau pericardita;

(9) Citopenie;

Imunoserologie pozitiva: - celule lupice (LE) prezente, anticorpi anti-ADN, mai ales nativ sau anticorpi anti-Smith (Sm), reactie serologica fals pozitiva pentru lues, persistenta minimum 6 luni;

Anticorpi antinucleari la titruri crescute.

Manifestari clinice

Din cauza interesarii multisistemice, manifestarile clinice sunt variabile. Debutul poate fi acut sau insidios. Manifestarile clinice polimorfe pot sa apara de la inceputul bolii sau loul clinic initial sarac se completeaza in cursul evolutiei.
Boala inregistreaza in evolutie exacerbari si remisiuni, iar pacientii pot prezenta iie acelasi tip de simptom clinic cu acutizari si remisiuni, fie alte simptome clinice ce surn simultan sau succesiv.
Manifestari clinice generale: febra, stare de rau, scadere in greutate.
Manifestari cutaneomucoase. Manifestarea clasica este de eritem "in fluture" ce cuprinde eminentele malare si piramida nazala, respectand santul nazolabial; eruptia poate aparea si in absenta expunerii la soare, dar cel mai des apare si este exacerbata de soare (fotosensibila). in statisticile americane 1/3 din copii au la debut rash-ul malar.In leziunile discoide, eritemul este urmat de hipercheratoza si atrofie, hiper- si hipopigmentare, teleangiectazii. Ulceratiile cutaneomucoase, eritemul periunghial si alopecia asociata cu par subtire si friabil completeaza loul.
Manifestari musculoscheletice. Artralgia si artrita afecteaza majoritatea copiilor. Artrita implica de obicei articulatiile mici ale mainilor, pumnilor, coatelor, uneori gleznele si genunchii; dureaza putin si poate fi migratoare. Tenosinovjta fetei dorsale si a mainilor insoteste de obicei artrita. Poate sa apara mialgia si slabiciunea musculara.
Manifestarile vasculare. Vasculita din lupus cuprinde vasele mici (arteriole si venule) in contrast cu poliarterita care implica artere cte calibru mediu. Criza lupica este un fenomen brusc, adesea fatal, rezultat al vasculitei.acute intinse.
Fenomenul Raynaud este un fenomen frecvent la copin cu lupus si alte boli de tesut conjuctiv, caracterizat prin modificari secventiale de culoare la extremitatile distale. Fenomenul incepe cu albirea falangelor distale, mai ales la emotie si la frig, si este urmat de cianoza tegumentelor. Pielea degetelor poate deveni atrofica si lucioasa.

Manifestari cardiace. Pericardita (intalnita la 30% din copin cu boala acuta) poate fi latenta sau manifesta (prin durere precordiala exacerbata de pozitia culcat sau de respiratie profunda). Miocardita (1/4 dintre copin cu LES) se caracterizeaza clinic prin: insuficienta cardiaca, cardi-omegalie, aritmie. Endocardita verucoasa Libman-Sacks este caracterizata prin prezenta unor noduli de necroza fibrinoida de 1-4 mm pe tesutul conjuctiv al valvei, cea mai afectata valva fiind mitrala; este bine zualizata pe ecocardiografie.

Manifestari pleuropulmonare: revarsat pleural, pleurita, pneumonie acuta si cronica, hemoragie pulmonara.
Manifestari gastrointestinale: anorexie, pierdere ponderala, durere difuza abdominala, uneori motilitate anormala esofagiana (similara celei din dermatomiozita sau sclerodermie), pancreatita acuta (mai ales in timpul corticoterapiei).
Hepatomegalia moderata apare la 2/3 din copin cu LES. Uneori este vorba de manifestari de ficat gras, mai ales in corelatie cu corticoterapia.

Splenomegalia moderata este un semn de boala activa.

Infarcte splenice sau perisplenita pot fi cauza de durere in hipocon-drul stang. Asplenia functionala este o complicatie rara, dar poate fi cauza de deces.
Limfadenopatia localizata sau generalizata se intalneste la 1/2 din copin cu LES.
Manifestari ale sistemului nervos central: psihoza si convulsii (generalizate sau localizate), uneori coree sau tulburari simple de comportament. Cefaleea severa se intalneste la 10% dintre copii. Se mai noteaza ataxie cerebrala si mielita transversa, polinevrite si neu-ropatii periferice.
Ca manifestari oculare se intalnesc petele vatuite ce atesta existenta vasculitei retiniene. Uneori apare edem papilar.

Manifestari renale. Nefrita lupica este prezenta intr-un anumit grad la toti copin cu lupus si constituie factorul determinant asupra evolutiei pe termen lung a acestei boli. Este mult mai severa la copii decat la adulti. Nefrita lupica este de obicei asimptomatica, dar unii copin dezvolta hematurie importanta sau sindrom nefrotic de la debut. De mentionat insa ca nefrita lupica se poate dezvolta si dupa 2 ani de la debutul bolii sau mai tarziu. Leziunile anatomo-pato-logice glomerulare din nefrita lupica pot fi de tip proliferativ, mem-branoproliferativ sau scleroza glomerulara, ultima fiind stadiul final al sindromului nefrotic si al insuficientei renale.

Examene de laborator

Edentierea nespecifica a infiamatlel prin: cresterea VSH si hiper-7-globulinemie pollclonala, a. a-2-gtobnlinelor si a proteinei C-reactive. Anomalii hematologice:
- Anemia apare la 1 /2 din copin cu lupus si este cel mai des nor-mocroma; alteori anemia este consecutiva hemolizei autoimune cu test Coombs pozitiv sau poate fi secundara infectiilor si/sau insuficientei renale cronice.
- Leucopenia, in particular liinfocitopenie, se datoreste anticorpilor leucocitari, dar si scaderii: fractiunilor de complement cu actiune chemotactica.
- Trombocitopenia apare datorita prezentei anticorpilor anlitrombo-citari.
Prezenta anticorpilor fata de factorii de coagulare VIII, IX, XII poate conduce la tulburari de coagulare, exprimate clinic prin sangerari. Anticoagulantii din lupus sunt anticorpi fata de fosfolipide si de aceea poate sa apara si o reactie VDRL fals-pozitiva.
Anomalii imunologice. Autoanticorpii prezenti in serul majoritatii copiilor cu lupus activ reactioneaza atat cu celulele (hematii, leucocite, trombocite), cat si cu componentele lor nucleare si citoplasmatice.
a) Dintre acestia, foarte importanti sunt anticorpii antinucleari. Prima oara acestia au fost edentiati in 1948 sub numele de fenomenul celulei hipice. Celula lupica este un polimorfo-nuclear neutrofll cu nucleul situat la periferie, impins fiind acolo de o masa mare omogena formata din nucleul altor leucocite.
Astazi insa are valoare pentru decelarea AAN metoda imunofluo-roscentei indirecte. Serul se pune in contact cu un substrat celular bogat in nuclei, iar AAN prezenti in ser vor reactiona cu nucleii. Ulterior, preparatul este incubat cu ser antiglobulina umana marcat cu izotiocianat de fluoresceina, ceea ce va permite edentierea la lumina ultraoleta a fixarii anticorpilor specifici pe substrat. Daca rezultatul este pozitiv, nucleele apar cu fluorescenta stralucitoare. Fluorescenta va aparea sub diferite forme: omogena, inelara, patata, nucleolara. Anticorpii antinucleari astfel decelati au o anumita specificitate pentru antigenele din nucleul celular (DNA dublu si monocatenar, RNA, nucleoproteine, histone, nucleoli).
Fluorescenta omogena se datoreste prezentei anticorpilor fata de dezoxiribonucleoprotelne, iar cea inelara - prezentei anticorpilor anti-DNA dublu catenar, foarte importanti in diagnosticul lupusului. Aspectul patat reflecta prezenta anticorpilor fata de anumiteantigene nucleare extractibile din nucleu cu solutii saline, ca de exemplu: anti-genul Smith (Sm), ribonucleoproteina (RNA), antigenul SS-A (Ro), SS-B (La). Aspectul nucleolar atesta prezenta anticorpilor fata de RNA nucleolar. Anticorpii antihistone (H2A, H2B) se intalnesc frecvent in lupusul indus medicamentos.
b) Anticorpii anticitoplasmatici intalniti adesea sunt cei anti-RNP ribozomala, anti-RNA monocatenar.
c) Alti anticorpi frecvent intalniti in lupus sunt cei indreptati impotriva determinantilor antigenici de suprafata ai limfocitelor. Existenta anticorpilor cu specificitate fata de limfocitele Ts contribuie in plus la defrenarea liniei limfocitare B si la productia in exces de autoanticorpi.
Titrul 7-globulinelor este crescut. Existenta crioglobulinelor si titrul crescut de complexe imune sunt frecvent intalnite, in special in fazele active de boala. Titrul complementului hemolitic (CH50) si al fractiilor sale (mai ales C3) este scazut, ceea ce reflecta activarea si fixarea lor de catre complexele imune. La 10-30% din copin cu LES se gaseste factor reumatoid prezent.
Alte investigatii:
- lichidul sinoal este incadrat in categoria lichidelor neinflamatorii, cu numar de leucocite scazut (sub 2000/mm3) si continut in proteine diferit, de la nivelurile de transsudat la exsudat;
- examenul de urina: proteinurie (indicator atat al anomaliilor glomerulare, cat si al celor tubulare), hematurie, cilindrurie;
- evaluarea functiei glomerulare prin clearance la creatinina si determinarea ratei de filtrare glomerulara prin studiul radioizotopic;
- ecografia si biopsia renala in unele cazuri completeaza investigatiile renale.

Tratament
LES este asociat cu o morbiditate considerabila si o mortalitate semnificativa. Boala este cronica si evolueaza cu remisiuni si recaderi.
Masurile generale zeaza o actitate pe cat posibil normala, asa incat, cu exceptia perioadelor de boala severa activa, copilul sa frecventeze scoala si sa-si continue si celelalte actitati extrascolare compatibile cu boala. Daca nu se poate deplasa, ar trebui ca educatori instruiti sa-l ajute la domiciliu sa participe la actitatea scolara. in rest, vor fi eliminati factorii ce pot contribui la declansarea, intretinerea si agravarea bolii. De aceea se interzic expunerile la soare si raze olete, se eta administrarea unor medicamente ce pot induce sau agrava boala (hidralazina, procainamida, izoniazida, oc-metildopa, sul-fonamide). Se vor eta transfuziile de sange si vaccinarile. Copilul cu lupus trebuie imunizat antipneumococic, din cauza riscului de asple-nie functionala (a se vedea modulul 19);

Tratamentul lupusului cuprinde:

Medicamente antiinflamatorli nesteroidiene (acid acetilsali-cilic/aspirina, ibuprofen, indometacin). Sunt indicate in formele usoare cu febra si dureri musculoscheletice. Atentie la aspirina care, administrata in doze antiinflamatorii la copin cu lupus duce la cresterea transaminazelor; ibuprofenul se presupune a se asocia cu meningita aseptica la copin cu lupus.

Antimalarice de sinteza [sulfat de hidroxiclorochina) au efect favorabil asupra manifestarilor articuLare sl cutanate; se mai folosesc ca adjuvant in cursul corticoterapiei, cand se impune scaderea dozelor de cortizon. Doza folosita: 5-6rng/kg/zl, iar durata de administrare este de cel putin 3 luni, pana la 2 ani sau mai mult. in cursul administrarii hidroxiclorochinei se fac controale oftalmologice periodice, intrucat medicamentul poate produce modificari retiniene si corneene.
Corticosteroizil
Aproape toti copin cu LES necesita glucocorticoizi intr-o anumita etapa a bolii lor, din cauza proprietatilor antiinflamatoare si imuno-supresive. Durata de administrare este de saptamani pana la luni si chiar ani. Se folosesc de obicei preparate cu durata de actiune medie, ca prednison, metilprednisolon, triarncinolon. Dozele folosite:
- doze mici: >0,5 mg/kg/zi in 3-4 doze, controleaza de obicei febra, dermatita, artrita, serozita;
- doze mari: 1-2 mg/kg/zi, se folosesc in criza lupica, tulburari ale SNC, anemie acuta hemolitica si nefrita lupica.
Hipertensiunea, uremia si psihoza preexistenta sunt relativ contraindicatii de doze mari de corticoterapie;
- doze mari de glucocorticoid IV pot fi necesare in manifestari pulmonare, nefrita severa, anemie hemolitica, implicare acuta a SNC.
Terapia de intretinere se sileste in functie de starea clinica, dar si de ameliorarea testelor de laborator (corectarea anemiei, cresterea titrului complementului seric, scaderea anticorpilor antinucleari).
Trebuie sa se aiba in vedere si efectele secundare corticoterapiei pe termen lung.
Imunosupresoarele cele mai utilizate sunt ciclofosfamida (CFS) si azatioprina. Pentru copin cu afectare renala severa sau afectare SNC, ciclofosfamida adaugata corticoterapiei poate fi benefica. Doza initiala: 2 mg/kg/zi. in formele grave se face pulsterapie: 750 mg/mp IV repetata lunar. Efectele adverse sunt reprezentate de depresie medulara, alopecie, cistita hemoragica.
Alte tratamente: exista o experienta limitata la copil cu metho-trexat, imunoglobuline IV, ciclosporina A.
Ca tratament de exceptie se mai poate folosi plasmaferaza, in conditiile unei boli grave, refractare la tratamentele conventionale si cu titruri serice crescute de complexe imune, crioglobuline, anticorpi antinucleari.
Dializa si transtul renal sunt esentiale in nefrita lupica severa cu insuficienta renala.

Evolutie si prognostic

LES se intinde pe ani de zile, punctat de exacerbari, in afara de simptomatologia bolii, infectiile recurente si complicatiile aterosclerotice contribuie la agravarea bolii. Prognosticuleste imprezibil si este dictat de gradul leziunilor renale, neurologice si cardiace, dar si de efectele secundare ale tratamentului.

Sindroame inrudite
Sindromul antifosfolipidic se caracterizeaza prin prezenta anticorpilor la fosfolipide, precum cardiolipina, iar clinic, 2-3 din urmatoarele manifestari: pierderi recurente fetale, tromboza venoasa, ocluzie arteriala, ulcere ale picioarelor, anemie hemolitica, trombocitopenie.
Lupusul indus de medicamente: a-metildopa, anticonvulsivante, hidralazina, izoniazida.
Sindroame mixte ("overlap"): manifestari de LES si alte caractere clinice majore din artrita cronica, sclerodermie, dermatomiozita sau poliarterita.
Sindrom Sjogren: scaderea secretiei salivare si a lacrimilor, ducand la uscaciunea gurii (xerostomie) si a ochilor (xeroftalmie sau keratocon-junctita uscata). Serologic, se intalnesc anticorpi la antigene nucleare extractibile Ro (SS-A) si la (SS-B).