Exista trei categorii mari de substante cu actiune impotriva virusurilor:
- preparate sau proceduri care distrug virusurile in forma lor completa, extracelular, printr-o actiune energica, improprie supravieturii lor: antiseptice concentrate, dezinfectante, acizi, baze, radiatii ionice, ultraviolete etc:
- preparate ce actioneaza selectiv asupra virusurilor in momentul lor de vulnerabilitate, dupa penetrarea intracelulara si pentru o parte din ele, dezbracarea de invelisul protector - anvelopa externa. Aceste substante sunt considerate antivirale adevarate;
- preparate ce sprijina de o anumita maniera mijloacele de aparare ale organismului infectat - imunomodulatoarele si., mai rar, stimulatoarele in general.In aceasta categorie intra unele imunomodulatoare consacrate (Levamisol. Isoprinosina, Ampligen, Ditiocarb. Thimopentin), dar si -in anumite conditii - interferonul Gamma.
Preparatele antivirale adevarate sunt putine, deoarece actiunea lor este ..incorsetata" de un cadru extrem de pretentios in ceea ce priveste natura si conditiile de lucru:
- trebuie sa penetreze intracelular pentru a-si exercita actiunea specifica (deci. o permeabilitate buna prin membranele biologice):
- trebuie sa nu fie toxice pentru celula gazda:
- actioneaza, in principiu, prin blocare enzimatica la un anumit nivel de replicare virala specific - dar nu trebuie sa afecteze prin acesta sistemul enzimatic celular. Acest lucru este posibil in doua moduri:
- fie actionand asupra unei enzime virale:
- fie actionand asupra unei enzime neesentiale pentru meolismul celular.
Tocmai datorita acestei specificitati stricte a substratului de actiune, preparatele antivirale demonstreaza un spectru extrem de redus.
Preparatele antivirale se dovedesc ineficiente in cazurile de infectii virale in celule nereproducatoare sau in cazuri de latenta a virusului.
1. Primul antiviral cunoscut este METISAZONA (Marboran), mai exact n-metil-izatin-tio-semicarbazona. lansat in terapia variolei, dar cu eficienta indoielnica. Astazi preparatul este inca folosit in tratamentul accidentelor postvaccinale (antivariolice) si al vaccinei transmise de la vaci. Este greu tolerat, determinand rapid intoleranta digestiva. Mecanismul de actiune: inhibitia sintezei proteice la nivelul ribozomilor.

2. AMANTADINA si RIMANTADINA (Symmetrel. respectiv Flumadine) actioneaza doar asupra virusurilor gripale de tip Aj. profilactic nu curati in sensul ca blocheaza replicarea virusului imediat ce a penetrat intracelular (practic impiedicand infectarea celulei), fara nici o eficienta asupra unei infectii deja contactate. Rimantadina se dovedeste de 4-l0 ori mai activa decat Amantadina.
In vitro. la concentratii cu mult peste cele posibile in vivo, dovedesc activitate antivirala si pe alte virusuri (Parainjluenzae, virusul gripal tip B, virusul rubeolos si virusul denga).
Pot fi asociate sinergie cu Ribavirina, Interferoni, ca si cu inhibitori de proteaze.
Doza uzuala este de 100 mg de 2 ori/zi, pentru toata durata de risc de infectie. Administrate selectiv la persoanele cu risc vital in epidemiile de gripa, s-a observat la batrani un efect conex favorabil, in sensul ca amelioreaza evolutia celor cu parkinsonism.
Ca reactii adverse au fost semnalate epigastrii, adinamie. ameteli sau hiperexciilitate nervoasa, fiind contraindicate la soferi.

3. IDOXURIDINA (IDU, Dendrid) este activa pe virusurile herpetice (simplex mai ales). Deosebit de toxica, nu poate fi administrata decat local. in colire sau unguente oftalmice (0.1% respectiv 0,5%) cu aplicare comeeana la fiecare 1-2 ore, pentru tratamentul keratitelor herpetice. Cura nu trebuie sa depaseasca 2-3 saptamani, datorita toxicitatii locale.In tarile vest-europene se mai comercializeaza IDU intr-o forma de aplicare locala de mare concentratie (40%). pentru tratamentul herpesului labial. genital si al Zonei Zoster. preparat partial resorbabil, cu risc daca este aplicat pe suprafete extinse.
B.V.D.U. (Bromovinil-idoxuridina) este inrudita cu IDU, are mecanism de actiune si indicatii similare si aparent este mai putin toxica.

4. ARABINOZIZII sunt analogi ai unor nucleotide din structura ADN viral (uneori si pe ARN-ul unor virusuri tumorale) care blocheaza procesul de replicare virala. in acest grup sunt cuprinse:
a VIDARABINA fadenin-arabinosid, Ara-A) si analogul sau carbociclic Cyclaradina, active pe virusurile herpes-simplex si varicelo-zosterian, mai slabe pe virusul citomegalic. In vitro sunt active si pe unele virusuri pox, rhabdo etc).
a CITARABINA (Citazin-arabunozid, Ara - C) este un preparat similar, mai putin folosit decat precedentul.
a TRIFLORIDINA (Timidin-arahinozid) este un analog florinat, cu actiune in vitro pe virusul herpetice 1 si 2. virusul citomegalic si virusul vaccinia, ca si pe unele adenovirusuri (mai slab). Se foloseste doar in aplicatii locale, topice, spre deosebire de celelalte preparate similare.
a GUANIN-ARABINOZIDUL (Zovirax, Acyclovir) si preparatele inrudite Famcyclovir si Pencyclovir, au mecanism similar de actiune, cu unele diferente de intensitate de la un virus la altul. Valacyclovir este un ester de acyclovir, care hidrolizeaza dupa absorbtie cu eliberare de acyclovir.
Toate actioneaza dupa fosforilare intracelulara intr-un derivat monofosfat, sub actiunea thimidin-kinazei virale, pentru ca ulterior, sub actiunea enzimelor celulare, monofosfatul sa devina trifosfat de acyclovir, cu o concentratie in celula infectata de peste 40-l00 ori mai mare decat in celelalte celule, reusind astfel sa inhibe sinteza acidului nucleic la nivelul ADN-polimerazei si prin intercalarea trifosfatului in lantul nucleotidic, unde se comporta ca un "cap de linie" stopeaza lantul la nivelul respecti
Clinic, este indicat in terapia puseului eruptiv de herpes, atat ca primoinfectie, cat si in recidive, cu scurtarea evolutiei si accelerarea remisiunii clinice: nu are efect de prevenire a noilor puseuri, neputand actiona decat pe virusul in replicare activa. Se mai foloseste cu bune rezultate in tratamentul Zonei (herpes Zoster). fiind eficient atat asupra componentei dermitice, cat si asupra celei nevritice (sindromul algic). desi mai slab.
Dozele variaza cu forma de administrare: poate li aplicat local sub forma de unguente si creme, per os (2-A g/zi la adult) sau i. (0,6-l,2 g/zi).
Comporta risc de toxicitate renala, mai ales in asocieri, uneori neuroloxicitate dupa doze foarte mari (cu titruri serice peste 25 mg/l) si in cazuri de deshidratare, administrate in bolus, sau de insuficienta excretorie preexistenta. Administrarea cronica (ani de zile) este in general bine tolerata, dar poate determina leucopenie cu neutropenie la copii.

5. RIVABIRINA (Virazole) este, de asemenea, un analog de gua-nozina. Inhiba replicarea unui numar mare de virusuri ARN si ADN in vitro (mixo-, paramixo-, arena-, bunya-. herpes, adeno-, pox-, retro-si tumorvirusuri) la diverse concentratii: la titruri mici (1-l0 mg/ml) inhiba virusurile gripale, paragripalc si virusul sincitial respirator, iar la concentratii de 10 ori mai mari, inhiba replicarea HIV in limfocite. Antagonizeaza actiunea zidovudinei, dar stimuleaza actiunea dideoxinucleozidelor purinice (DDI, DDC).
Administrarea in aerosoli da cele mai bune rezultate in infectiile cu virusul gripal si sincitial respirator, iar parenteral in infectiile cu virusul Lassa. Bunya si cu arenavirusuri.
Se pare ca nu dezvolta rezistenta. Toleranta este precara: administrarea sistemica determina frecvent hemoliza extravasculara cu anemie secundara, iar la doze mari, supresie medulara pe linia rosie. Curele prelungite antreneaza tulburari dispeptice, nervoase (cefalee, letargie, insomnie etc.) si limfopenie. Este contraindicat in sarcina, fiind teralogena si gonadotoxica. Literatura de specialitate atrage atentia asupra riscului de toxicitate la personalul medical care aplica si conduce administrarea in aerosoli, prin scaparea in atmosfera a substantei (mai ales cand se foloseste cortul de oxigen) si de aceea se recomanda folosirea sistematica a mastilor.

6. FOSCARNET (Fosfono-format, Foscavir) este un analog anorganic de pirofosfat, ce inhiba replicarea herpesvirusurilor si HIV, chiar la tulpini rezistente pentru alte preparate (virusul citomegalic rezistent la Gancyclovir, herpesvirusuri rezistente la Acyclovir). in asociere cu alte preparate active se potenteaza reciproc.
Inhiba direct, fara interventia enzimelor virale sau celulare. ADN polimeraza herpetice si revers-transcriptaza virusului HIV.

Poate dezvolta rezistenta in administrare monoterapeuta.

Demonstreaza o nefrotoxicitate importanta, fapt ce restrange mult folosirea sa (in special de tip tubulonefrotic). La peste jumatate din pacienti apare hiperereatininemie reversibila, din a doua saptamana de tratament; s-au mai descris hiper si hipocalcemie secundara, hiper si hipofosfatemie. hipopotasemie, obligand la monitorizarea acestora pe toata durata tratamentului.
Este indicat in tratamentul retinilei citomegalice la pacientii imunodeprimati. in asociere cu Gancyclovir. Pare activ in tratamentul herpesului genital rezistent la Acyclovir sau Vidarabina, doze de 40 mg/kg la 8 ore, obtinand vindecare rapida in toate cazurile tratate, chiar pe fond de SIDA.

7. SORIVUDINA (Brivudina), (Helpin) este tot un analog de nucleozid cu buna actiune asupra virusului varicelo-zosterian (in vitro de cea. 1000 ori mai puternic decat Acyclovirul). Mai este activ la concentratii mari pe virusul herpes simplex tip 1 si pe virusul Epstein-Barr si este ineficient pe virusul herpetic 2 si citomegalic.
Prin interventia timidin-kinazei virale, se acumuleaza in celula infectata la concentratii de peste 40 de ori mai mari decat in celulele normale.
Se administreaza oral cu resorbtie satisfacatoare, toleranta buna si fara efecte adverse noile in curele scurte (rar tulburari dispeptice sau cresteri de transaminaze). Administrarea i. pare la fel de bine tolerata.
Este indicata in tratamentul formelor severe de zona, in special la pacientii imundeprimati.

8. RIFAMPICINA demonstreaza activitatea inhibitorie pe virusul varicelo-zosterian atat in vitro (la concentratii mult superioare titrurilor serice uzuale), dar si in vivo, probabil printr-o concentratie intracelulara. Efectul benefic se exprima cam la 50% dintre pacienti, in special pe componenta dermitica, fara sa influenteze sindromul algic. Efectul nu pare dependent de doza. ci mai degraba de tipul de meolism al pacientului. A fost introdusa in terapie de scoala franceza de dermatologie, cu rezultate abile cu ale altor terapii consacrate.

9. INTERFERONII au fost descoperiti de Isaaks si Lindemann in 1957, dar au patruns in terapie mult mai tarziu. Sunt citokine naturale elaborate de orice celula eucariolica ca raspuns la stimulari exogene extrem de diverse (ARN dublu spiralat, bacterii, protozoare. mycoplasme, palianioni si compusi organici micromoleculari. alte citokine sau anumiti factori de stimulare). Demonstreaza o mare specificitate de specie animala si lipsa totala de specificitate antigenica (interferonul uman actioneaza doar la om. asupra oricarui agresor celular, indiferent de stimulul care l-a produs).
Clasic sunt descrise, dupa celula de origine, interferonii alpha (elaborati de leucocite), beta (elaborati de macrofage) si gamma (elaborati de limfocite). Aceasta clasificare si-a pierdut semnificatia, pe primul loc fiind tipul de activitate biologica demonstrata:
- activitate predominant antivirala (IFN alpha si mai slab beta);

- activitate anlimitotica (IFN beta);

- activitate imunomodulatoare (IFN gamma).
Activitatea antivirala nu este directa, ca in cazul substantelor precedente, ci prin stimularea factorilor celulari intrinseci de aparare antivirala a celulei infectate. Aceasta este multipla, la mai multe niveluri, care difera atat cu tipul celulei cat si cu tipul virusului infectant, desi nu in totalitate cunoscut. Se demonstreaza un sinergism important de actiune antivirala cu alte substante (antivirale propriu-zise. alte citokine. TNF etc).
Ca mecanism de actiune antivirala. prima etapa este fixarea IFN pe receptoin celulari (comuni pentru IFN a si i si separati pentru IFN y). in urma penetrarii celulei, aceasta va produce peste 20 de substante proteice, dintre care unele sunt specific activ antivirale. de la inhibarea penetrarii sau "dezbracarii" virusului de anvelopa protectoare, sinteza sau metilarea ARN mesager translatia proteineloi virale si/sau asamblarea lor cu eliberarea noilor virioni.
Dintre aceste substante, constant implicate sunt 2-5 oligoadenilat-sintetaza, o proteinkinaza. ca si o phospho-diesteraza ce blocheaza ARN de transfer.
Toti interferonii, dar in grade diferite, conlucreaza stans cu alte componente ale sistemului imun:
a IFN a. poate fi produs si de macrofage. iar la randul lui stimuleaza activitatea acestora, fagocitoza si activitatea citolitica;
a IFN y mareste exprimarea receptorilor la suprafata LT, iar LT stimuleaza productia de interferon; inhiba sensibilizarea de tip intarziat si blastogeneza limfocitara prelungind supravietuirea grefelor, sporeste elaborarea de citokine proinilamatorii; la concentratii mici stimuleaza, iar la concentratii mari deprima anticorpogeneza, avand efect imuno-rnodulator. stimuleaza activitatea citotoxica a limfocitelor NK si cea intermediata de anticoipi, stimuleaza activitatea macrofagelor si fagocitoza in general, dar inhiba migrarea macrofagelor. stimuleaza exprimarea membranara a antigenelor de histocompatibilitate, inhiba cresterea microorganismelor intracelulare, sporeste eliminarea de histamina sub actiunea Ig. E, stimuleaza exprimarea receptorilor Fc pe suprafata celulelor imunologic-active. inhiba cresterea celulelor cu multiplicare rapida si are multe alte efecte indirecte.In acest fel, interferonii demonstreaza o dubla activitate antivirala:

- directa, prin inarmarea celulei infectate:

- indirecta, prin modularea raspunsului imun.
Folosirea terapeutica este limitata ae efectele adverse importante:
- supresie hematopoietica, cu neutropenie si trombopenie:
- neurotoxicitate (somnolenta, stare confuzionala, perturbari EEG, mai rar convulsii si coma).;
- astenie mare si anorexie cu scadere ponderala;

- mialgii difuze;

- disfunctie tiroidiana si tiroidita autoimuna;

- hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie;

- cresterea transaminazelor si trigliceridelor,;

- alopecie;

- proteinurie si insufienta renala, nefrita interstitiala;

- formare de autoanticorpi;

- reactie locala in administrarea subcutanata (edem. infiltrat);
- reactie generala: sindrom pseudogripal cu febra de cauza centrala, frisoane, cefalee. mioartralgii, greata si voma, chiar diaree, in special in primele 1-2 saptamani de tratament, dupa care se poate instala o toleranta mai buna:
- aparitia de anticorpi neutralizanti anti-IFN exogen, uneori si endogen, cu anularea efectului terapeutic.
Indicatiile clinice: IFN recombinant (produs prin inginerie genetica) sau natural (obtinut prin culturi de celule umane) este folosit an urmatoarele tratamente: in Condyloma acuminatum. hepatite cronice cu virus C si B. sarcomul Kaposi la bolnavii de SIDA, unele cancere, boala granulomatoasa cronica, scleroza multipla si altele (in studii pilot).
Dozele si schemele de tratament variaza, dar in general se administreaza subcutanat cate 1-3 (uneori 10) milioane u/zi de 2 sau 3 ori pe saptamana, pe o perioada de 4-6 luni. in tratamentul vegetatiilor veneriene se poate inocula intralezional cu rezolutie uneori totala, cu sau fara terapie sistemica concomitenta. S-a mai incercat aceeasi terapie si in verucile vulgare.
Pentru infectii respiratorii cu rino - si corona-virusuri, virusul sincitial respirator, si chiar cu virusul gripal, a fost adminisu-at intranazal. dar cu rezultate slabe.

10. PREPARATELE ANTI-HIV. Desi prezentate in extenso la modulul ce trateaza infectia HIV si SIDA, se impune acum doar o trecere in revista, cu precizarea mecanismului de actiune a fiecarui preparat.
AZIDOTIMIDINA (Zidovudina. AZT) este un analog de nucleozid ce inhiba specific activitatea reverstranscriptazei virale a HIV1, HIV2, HIVO. HTLV1 si alte retrovirusuri de la mamifere. Actiunea se exprima doar asupra virusului in replicare, nu asupra stadiului de provirus si nici asupra raspandirii virusului prin formarea de celule gigante. Se potenteaza cu ajutorul altor preparate antivirale (Didanosina, Zalciina, IFN, Foscametetc). dar este antagonizata de Ribavirina.
DIDANOSINA (D.D.I. sau dideoxi-inosina) este din aceeasi categorie de analogi de nucleozid, cu activitate anti-reverstranscriptaza. dar mai slaba decat AZT (de 10-l00 ori) si mai putin toxica- Se poate asocia cu AZT, avand efect sinergie.
ZALCITABINA (D.D.C. sau dideoxi-citidina), ca si precedenta, este tot un analog de nucleozid cu activitate inhibitorie asupra reverstranscriptazei virale, chiar si pe virusurile HIV rezistente la AZT, si pare mai activa ca aceasta pe celulele infectate in stare de repaos. Cele mai bune rezultate se obtin in asocierile cu AZT.
LAMIVUDINA (3TC), recet introdusa, demonstreaza eficienta si in tratamentul hepatitelor cronice cu virus B. Este tot un analog de nucleozid, ce inhiba, in cazul HIV, reverstranscriptaza.
STAVUDINA1D.4T. Zerit) este tot un analog de timidina, dar spre deosebire de AZT este mult mai putin toxica, neinterferand meolismul celular al timidinei (actioneaza intracelular dupa o prealabila fosforilarc la trifosfat, ultimul fiind etapa efectoare) si nici nu afecteaza ADN polimerazele celulare. Lucreaza selectiv pe replicarea virala in doua directii:

a blocheaza reverstranscriptaza;

a blocheaza sinteza ADN viral, comportandu-se ca un cap de linie in lantul de asamblare.

Se antagonizeaza cu AZT, nefiind posibila asocierea lor.

Ca efecte adverse, se semnaleaza neuropatia senzoriala hiperalgica, reversibila dupa intreruperea tratamentului, majoritatea pacientilor tolerand apoi continuarea cu doze mai mici. Doza de 0,5-l mg/kg zilnic (minim activa, maxima fiind de 4 mg/kg/zi) reduce substantial incidenta acesteia. Alte efecte, rare si lipsite de importanta, sunt: anemie moderata, hipertransaminazemie, febra, astenie si stare depresiva, cefalee. tulburari dispeptice.
Este indicata la pacienti cu CD. 4 sub 400/mmc (chiar sub 300), rezistenti la terapia cu AZT (singura sau cu Didanosina).
In aceeasi categorie de inhibitori ai reverstranscriptazei, sunt in diferite faze de experimentare si urmatoarele:

a Fluorotimidina (FLT);

a azidouridina (AZDU);

a derivati de adenina.

Preparatele anti-proteaza virala care modifica structura poliproteinei virale sunt:

- Saquinavir;

- Indinavir;

- Ritonavir:

- Nelfinavir s.a.
Aceste preparate pot fi asociate cu inhibitoare ale reverstranscriptazei, actiunea bipolara asupra virusului promitand efecte mai bune si durabile. Sunt recent introduse ca experiment clinic pilot, cu mare probabilitate de lansare in terapeutica.
11. Ganciclovir (DHPG, Cytovene) este un analog de guanozina care difera de Acyclovir prin adaosul unui radical hidroximetil. Desi pastreaza activitatea asupra tuturor virusurilor herpetice, se remarca prin actiunea deosebit de mare asupra virusului citomegalic (de 10-50 de ori mai mare fata de celelalte virusuri herpetice). Se poate asocia cu Foscarnet avand activitate sinergica. dar se antagonizeaza (in vitro, posibil si in vivo) cu Didanosina si Zidovudina - in special in ceea ce priveste efectul anti-HIV al acestora, AZT avand si efect invers pe virusul citomegalic.
Se administreaza odata pe zi i., doar la pacientii in situatii limita (amenintatoare cu moartea) de infectii CMV, pe teren imun-deprimat, din cauza efectelor adverse importante (supresie medulara importanta cu neutropenie si trombocitopenie la 20^0% dintre cei tratati).
Datorita limitelor preparatelor antivirale (spectru ingust, toxicitate importanta), accentul terapeutic cade, de necesitate, pe:

- masurile profilactice, de impiedicare a imbolnavirii:

- masurile de terapie imuna, prin exploatarea actiunii specifice a anticorpilor fata de agentul patogen respecti