Apararea nespecifica antivirala - mecanisme de actiune locala ale interferonului

Apararea nespecifica antivirala

a. Bariere naturale cutanate si mucoase

Bariere mecanice: integritatea epiteliului (obstacol impotriva virusurilor mari: poxvirusuri, herpesvirusuri); mucusul de la suprafata mucoasei respiratorii; acidul hialuronic din cimentul intercelular al epidermului si substanta fundamentala a dermului constituie o bariera eficienta fata de agentii virali cu tropism cutanat (mai ales ca, spre deosebire de bacterii, virusurile sunt lipsite de echipament propriu de enzime depolimerizante);

Bariere fizice si chimice: pH scazut al pielii (defavorizeaza persistenta virusurilor pe piele), mucopolizaharide in saliva si in secretiile cailor respiratorii superioare, HCl din stomac;

Bariere biologice: relatia de antagonism intre diverse virusuri ce coexista (ocuparea prin competitie de catre enterovirus a celulelor cu platou striat din epiteliul mucoasei intestinului subtire impiedica intrarea unui agent viral omolog sau heterolog); relatia de antagonism intre flora bacteriana normala din microbiocenozele organismului si virusuri.

b. Reactia febrila

Se produce prin eliberarea secundara a unui factor pirogen, in cursul circulatiei virusului in umori.

Eficienta febrei in apararea antivirala este tradusa atat prin accelerarea eliminarii urinare a virusului cat si prin activarea circulatiei centrale si periferice, cresterea catabolismului celular datorita eliberarii de hormoni tiroidieni si steroizi in cursul febrei. Eliberarea acestor hormoni limiteaza multiplicarea virusului in celulele sensibile (modificand susceptibilitatea receptorilor de suprafata ai acestora) si potenteaza unele posibilitati de aparare nespecifica (elaborarea de interferon, strss-ul antiviral).

In acelasi timp, insa, nu trebuie neglijata posibilitatea ca in stari febrile determinate de diferite cauze (virale sau nevirale) sa se produca actualizarea clinica a unei infectii virale latente (v. herpes simplex). Astfel, putem afirma ca nu intotdeauna cresterea temperaturii reprezinta un factor propri-zis de aparare, ci, din contra, chiar favorizeaza multiplicarea agentului viral in organism.

c. Stress-ul antiviral

Agentul viral poate actiona ca declansator al activitatii axului hipotalamus - hipofiza anterioara (ACTH) - suprarenala cu eliberarea de hormoni steroizi, in cantitati inferioare dozelor imunosupresive si interferon-inhibitorii, dar suficiente in limitarea dispersiei virusurilor. Glucocorticoizii determina: fixarea hormonului prin competitie pe receptorii celulari pentru virus, impiedicand adsorbtia; solidizarea membranelor lizozomale fiind impiedicata eliberarea enzimelor lizozomale (proces necesar multiplicarii unor virusuri); potentarea activitatii de protectie exercitata de interferon asupra unor celule invecinate celulelor virus-infectate.

d. Factori interni umorali (serici)

In cadrul factorilor serici de aparare nespecifica antivirala intervine si sistemul complementului care determina liza celulelor tinta . Importanta acestuia in viroze este insa mult mai putin importanta decat in bacterioze. S-a stabilit cu certitudine rolul inactivant al complementului, in perioada de viremie, fata de unele virusuri (gripale, urlian, Herpesvirusuri, poxvirusuri), ca si rezistenta marcata a unor virusuri la actiunea acestuia (polio, adenovirusuri).

e. Factori interni celulari - fagocitoza virala

Procesul activ de includere si inactivare intraleucocitara (fagocitoza propriu-zisa) trebuie diferentiata de prezenta virusului in leucocite, care reflecta tropismul leucocitar al acestuia.

Fagocitoza virala eficienta, in care macrofagele au rol mai activ decat granulocitele neutrofile, a fost atestata in infectiile cu virusuri gripale, virusuri Coxackie si virusuri din grupul Herpes. Agentul viral inclus in fagocit poate fi inactivat (actiune reala de aparare antivirala), dar poate si supravietui cu multiplicare ulterioara (infectie persistenta), devenind astfel inabordabil mijloacelor de aparare imuna pe linie umorala si celulara.

Inglobarea si distrugerea germenilor microbieni este inhibata profund de unele virusuri prin efectul imunosupresiv al acestora, cum este cazul v. gripale, v. rujeolos, virusurilor Coxackie si virusurilor din grupul Herpes. Dupa viroze, ce au ca agenti etiologici virusurile enumerate mai sus, se constata scaderea rezistentei organismului cu posibilitatea instalarii unor complicatii bacteriene.

f. Elaborarea de interferon

Interferonul reprezinta un complex proteic, secretat de celulele infectate cu virus, care protejeaza alte celule sanatoase impotriva infectiei cu un agent viral omolog sau heterolog. Exista trei categorii de interferon: a interferon (leucocite), b interferon (fibroblaste), g interferon (limfocite T imune).

Sinteza de interferon are loc sub influenta unor inductori virali (v. gripale, v. paragripale, v. urlian, arbovirusurile, v. vaccinia, herpesvirusurile, v. polio, v. rujeolos, v. Coxackie) si inductori nevirali (bacterii sau endotoxine bacteriene - Salmonella, E. coli, Bordetella pertussis, rickettsii, micoplasme, unele antibiotice etc.).

Mecanismele de actiune ale interferonului au fost evidentiate atat la nivel local cat si la distanta.

Mecanisme de actiune locala ale interferonului

- atasarea moleculelor de interferon pe suprafata celulei (la nivelul unor receptori celulari) semnal care prin intermediul moleculelor de AMPc (aminofosfat ciclic) este transmis catre genom derepresarea unei gene structurale codifica producerea unui ARN mesager nou sinteza la ribozomi a unei proteine PIT - proteina inhibitoare a translatiei mascheaza ribozomii celulari astfel incat acidul nucleic viral intrat in celula nu-si mai poate codifica sintezele de proteine proprii la nivelul aparatului ribozomal al celulei parazitate;

- stoparea procesului de decapsidare a virusului;

- inhibitia sintezei unor enzime precoce (ARN polimeraza) si implicit inhibitia sintezei copiilor de acid nucleic;

- interventia unei endonucleaze celulare (indusa de interferon la nivelul receptorilor celulei protejate) care potenteaza inhibitia translatiei mesajului genetic la nivelul ribozomilor (alaturi de PIT) si blocheaza sintezele de proteine virale, in fazele tardive.

Mecanisme de actiune ale interferonului la distanta

- stimularea productiei de IL-2 limfocitara;

- potentarea unor functii macrofagice: prelucrarea antigenului, secretia de monokine activatoare, intensificarea citotoxicitatii macrofagice (naturala, prin armare, anticorpodependenta);

- activarea celulelor natural-ucigase (NK).

2. Apararea specifica (imuna) antivirala

Apararea specifica in viroze se realizeaza prin modificari pe linie umorala si celulara, celulele efectoare fiind anticorpii (in imunitatea umorala) si limfocitele T citotoxice (in imunitatea celulara).

2.1. Proprietati fundamentale

Imunitatea specifica poseda trei proprietati fundamentale:

specificitatea recunoasterea stricta, specifica, a moleculelor straine organismului;

diferentierea intre self si non-self capacitatea raspunsului imun de a face diferentierea intre structuri straine organismului, dar asemanatoare cu structuri proprii ale organismului uman.

memoria imunologica: capacitatea unora din celulele implicate in realizarea raspunsului imun primar (celule de memorie) de a retine specificitatea antigenului cu care oganismul a venit pentru prima oara in contact, iar la al doilea sau urmatoarele contacte ale organismului cu acelasi antigen, aceste celule sa il recunoasca si sa se diferentieze specific, inducand un raspuns imun specific secundar, mult mai prompt.

2.2. Caracteristicile antigenelor virale

Antigenele virale prezinta doua caracteristici:

imunogenitatea: este capacitatea antigenelor virale de a produce raspuns imun specific, umoral si celular;

antigenitatea: este capacitatea antigenelor de a reactiona cu anticorpii specifici, in vivo si in vitro.

2.3. Localizarea antigenelor proprii virionului

Antigenele proprii virionului pot fi:

a. antigene de suprafata

antigene de invelis (in cazul virusurilor anvelopate), de natura glicoproteica:

hemaglutinine: v. gripale, v. paragripale, v. rujeolos;

neuraminidaze: v. gripale, v. paragripale;

glicoproteine: gp120, gp41 (HIV), gpG (v. rabic);

proteine: Ag HBs (v. hepatitic B);

factori de fuziune: v. paragripale, Ag Lydma (v. Epstein-Barr);

antigene capsidale (in cazul virusurilor neinvelite):

v. polio: proteinele VP1, VP2, VP3;

v. polyoma: Ag VP1;

adenovirusurile: proteinele structurale ale hexonilor si proiectiilor fibroase;

Rolul antigenelor de suprafata:

de atasare la receptorul celular;

de inducere de anticorpi neutralizanti (HA - v. gripale, intreaga capsida - v. polio);

activitate hemaglutinanta;

de fuziune cu membranele celulare.

b. antigene interne

antigene asociate nucleocapsidei Ag HBc (v. hepatitic B); Ag NP, NC, N (paramyxovirusuri); Ag NP (v. gripal); Ag p24, p17, p24 (HIV);

asociate cu proteina M v. paragripale, v. rujeolos.

Caracteristici ale antigenelor interne:

sunt mai putin expuse decat antigenele invelisului;

induc aparitia de anticorpi fixatori de complement.

2.4. Superantigene

Reprezinta o categorie de antigene virale care se comporta diferit in relatia cu limfocitul, ativ cu modalitatea clasica de interactiune, si anume: daca clasic, prezentarea antigenului de catre celula prezentatoare de antigen (APC) are loc la nivelul situsului de legare al CMH II, constituit din lanturile α si β, iar dupa prezentare antigenul este recunoscut de catre regiunea variabila a TCR (Vα si Vβ) de pe limfocitul T CD4, avand drept consecinta stimularea unei clone de limfocite T, in cazul superantigenelor legarea antigenului se face numai la portiunea variabila a lantului β (Vβ) a TCR, deci la exteriorul situsului combinativ, ceea ce va determina o activare excesiva de celule T, deci o hiperstimulare, ceea ce poate duce la deletii si anergie limfocitara.

Exemplu: retrovirusurile - HIV: datorita comportamentului sau ca superantigen determina imunosupresia: subseturi de limfocite T CD4, Vβ ar fi activate specific, subseturi in care are loc multiplicarea preferentiala a HIV, ceea ce duce la infectarea si distrugerea lor.

2.5. Raspunsul imun in viroze

Imunitatea specifica reprezinta raspunsul specific, dirijat strict fata de un anumit antigen, al organismului infectat cu un virus. Acest raspuns poate fi: umoral, realizat prin imunoglobuline (anticorpi) si celular, realizat prin intermediul limfocitelot T. Cele doua verigi actioneaza complementar si sinergic. Atat raspunsul imun umoral, cat si raspunsul imun celular, pot evolua ca: raspuns imun primar si raspuns imun secundar.

a. Raspunsul imun primar

Apare la primul contact al organismului cu un antigen (virus), ponderea celor doua categorii de efectori variind in functie de tipul antigenului si modul in care acesta este prezentat celulelor imunocompetente. In general, raspunsul imun primar este timpuriu, putin specific, pasager.

Raspunsul imun primar evolueaza in 4 faze:

de latenta (de lag) durata 2-5 zile; antigenul este prelucrat si prezentat de catre APC limfocitelor B si T, care sunt activate pentru inceperea sintezei de anticorpi sau pentru activarea altor subseturi de limfocite T;

de crestere exponentiala sau logaritmica: durata 2-3 zile si consta in cresterea usoara, constanta a raspunsului specific;

de platou (stationara : durata 3-5 zile, intensitatea raspunsului nu prea inalta, dar el se mentine la un nivel constant;

de declin: raspunsul diminua progresiv in intensitate, pana la epuizarea sa totala, sau pana la un nivel minim, de regula neprotector.

b. Raspunsul imun secundar

Se mai numeste si reactie anamnestica, deoarece se manifesta dupa reexpunere la acelasi tip de antigen, cu care organismul a mai venit in contact. Raspunsul imun secundar reflecta o reactie mai precoce, mai prompta, mai rapida, mai iniensa, mai persistenta, mai eficace. Etape:

faza de latenta apare scurtata sau absenta;

in faza exponetiala: cresterea intensitatii raspunsului imun este rapida;

in faza stationara: instalata dupa 4-7 zile de la contactul cu antigenul, apare un nivel ridicat al reactiei imune - de 4-7 ori mai mare decat nivelul maxim al reactiei imune primare, si pentru o perioada mai mare de timp;

in faza de declin: raspunsul scade usor, cu mentinerea de obicei a unui fond rezidual protector.

Capacitatea organismului de a dezvolta un raspuns imun secundar se bazeaza pe memoria imunologica.

Baza celulara a memoriei imunologice este expansiunea unei populatii de limfocite sensibilizate in raport cu antigenul. Exista limfocite T si B de memorie care difera de limfocitele nesensibilizate. Asfel, limfocitele B de memorie produc anticorpi de tip IgG, timpuriu, cu afinitate mare si timp indelungat. Limfocitele T de memorie raspund la doze minime de antigen, ceea ce semnifica existenta unor receptori mai eficienti, cu afinitate mai mare.

Interventia imunitatii specifice, umorale sau celulare, se realizeaza numai dupa patrunderea antigenului viral in organism si recunoasterea acestuia de catre celulele imunocompetente.

Pentru recunoasterea lui de catre limfocitele B sau limfocitele T antigen reactive, se impune prelucrarea acestui antigen de catre celule specializate (microfage sau macrofage) care dupa prelucrare, il prezinta spre recunoastere limfocitelor T sau B antigen reactive.

Etapa de recunoastere, prelucrare si prezentare a antigenului viral se realizeaza prin interventia celulelor prezentatoare de antigen (APC), care pot fi:

macrofage si monocite;

celule dendririce:

celule Langerhans din epiderm;

astrocitele de la nivelul sistemului nervos, cu rol in imunitatea locala, functionand ca fagocite sau ca APC sub restrictie CMH, sintetizand totodata enzime, prostaglandine, IL-6; rol de mediere intre neuroni si limfocitele T;

limfocitele B - uneori, antigenul fixandu-se pe receptorul de natura imunoglobulinica.

Prezentarea antigenului este facuta sub restrictie CMH II.

2.6. Raspunsul imun umoral (RIU)

Caracteristicile RIU

interventie prioritara: in cazul infectiilor virale cu evolutie acuta sau subacuta;

locul impactului antigen viral/veriga efectorie: la distanta variabila de la locul de patrundere al acestuia in organism;

veriga efectorie: anticorpi sau imunoglobuline;

modaliati de testare a raspunsului imun: reactii antigen-anticorp. Exemple: reactii de aglutinare, reactii de precipitare, reactii de neutralizare, reactii de fixare a complementului, reactii de aglutinare-liza, dar si reactii cu reagenti marcati (imunofluorescenta, ELISA, RIA).

Clasele de imunoglobuline: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD

IgG constituie peste 75% din totalul Ig serice. Rol:

principalii anticorpi cu rol in neutralizarea virusurilor;

in limitarea diseminarii virale;

in scaderea incarcaturii virale si eliminarea virusului din timentele extracelulare; mecanism: activeaza complementul si, prin citotoxicitate celulara anticorpo-dependenta, elimina celulele infectate cu virus;

rol preponderent in raspunsul imun secundar;

rol in fagocitoza opsonica

IgM sunt anticorpi liberi prezenti in ser sau fixati pe membrana celulelor B; reprezinta 10% din totalul Ig. Prezenta IgM in ser este indicator de infectie virala acuta. Functii:

sunt primii anticorpi care apar dupa contactul cu antigenul, prezenta lor fiind caracteristica RI primar;

activeaza complementul, actiune extrem de eficace, o singura molecula de Ig M fiind capabila sa initieze reactiile in lant.

IgA este principala Ig de la nivelul mucoaselor. Este prezenta si in diverse secretii ale organismului (saliva, lacrimi, colostru, lapte, secretii vaginale, intestinale), iar in ser 15%. Sunt 2 tipuri de IgA:

Ig A serica: monomer alcatuit din lantul L (k sau λ) si Hα;

IgA secretorie: dimer sau tetramer (rezultat prin legarea monomerilor intre ei prin segmentul J). La acestea se adauga piesa secretorie, secretata de celulele epiteliale ale mucoaselor, cu rolul de a transporta molecula de IgA la suprafata celulelor epiteliale si de a conferi rezistenta la enzimele proteolitice.

Exista 2 subclase. IgA₁ si IgA₂. Functii:

protejeaza mucoasele de agresivitatea vitala, prin legarea acestora la mucoase. Astfel, se controleazi prin IgA intrarea virusurilor in organism la nivelul cailor de intrare orofaringiana, respiratorie (v. gripale, v. paragripale), gastrointestinala (enterovirusuri), urogenitala;

limiteaza si impiedica viremia in infectiile sistemice (poliomielitei). Dupa imunizare antipolio se dezvolta imunitatea locala mediata de IgA.

IgE se gaseste in ser in cantitati foarte mici (0,04%), in colostru, in secretiile nazale, oculare, bronhice, iar in intestin sunt legate citofil de receptorii Fc ai mastocitelor. Functii:

declanseaza reactii de tip anafilactic, ca urmare a legarii cu anumite alergene.

IgD sunt prezente in ser in cantitati mici (0,2%) sau fixate pe suprafata limfocitelor B. Principala functie:

in diferentierea limfocitelor B.

Semnalul primar in sinteza anticorpilor este recunoasterea antigenului de catre IgM sau IgD de pe suprafata limfocitului B (receptorul pentru antigen de pe linfocitul B-BCR- B- cell receptor).

Mecanismele efectoare ale imunitatii umorale

a. Neutralizarea virala

Neutralizarea are loc in doua faze:

reversibila: legatura anticorp-antigen se desface daca intervin anumiti factori: pH - trecerea de la pH de neutralitate la pH alcalin sau acid, mai mic de 4; factor de dilutie - amestecuri de v. gripal si ser isi recapata infectivitatea dupa diluare;

ireversibila: legatura anticorp-antigen devine stabila, fiecare anticorp legandu-se de doua situsuri antigenice situate pe monomeri diferiti. Complexele stabile pot fi disociate enzimatic.

Neutralizarea se realizeaza prin:

alterari ale capsidei virale la virusurile neanvelopate, ceea ce impiedica decapsidarea, eliberarea acidului nucleic viral si initierea ciclului infectant;

modificari conformationale ale proteinelor invelisului viral la virusurile cu invelis (v. paragripale), sub actiunea concertata a IgM si complementului;

alterari ale ciclului de multiplicare virala

aderarea anticorpilor la antigenele suprafetei virale previne adsorbtia si patrunderea virusului in celula gazda (rotavirusuri);

blocarea secventelor peptidice terminale ale fibrelor adenovirusului tip 3 de catre anticorpi duce la blocarea adsorbtiei si patrunderii intracelulare a virusului;

la virusurile invelite patrunderea virusului in celula se face prin fuziune intre invelisul viral si membrana endozomului in conditii de pH acid. Anticorpii pot produce modificari conformationale ale factorului de fuziune (ex.. factorul de fuziune - proteina E a virusului West-Nile) si inhiba initierea ciclului infectant vital prin inhibitia fuziunii din interiorul endozomului.

b. Neutralizarea in prezenta complementului

Neutralizarea virusului se realizeaza independent de complement, dar este potentata de prezenta complementului, mai ales la virusurile invelite. Legarea anticorpilor la antigenele invelisului viral activeaza complementul, inducand viroliza (coronavirusuri).

Fenomenul predomina in raspunsul imun primar, cand anticorpii din clasa IgM, sunt intens activatori de complement.

Opsonizarea

Imunoglobulinele IgG1 si IgG2 pot favoriza distrugerea virusurilor prin fixarea lor prin capatul Fc la receptorul celular pentru Fc al macrofagului si cu celalalt fragment -Fab- de suprafata virusului. Virusul acoperit de anticorpi va fi recunoscut de macrofag si va fi fagocitat (enterovirusuri).

Citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi - antibody dependent cellular citotoxicity

Citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi (ADCC) este indusa de legarea IgG, mai putin a IgM si IgE, de determinantii antigenici prezenti pe suprafata celulei infectate (prin fragmentul Fab). Urmeaza atasarea nespecifica a celulelor killer (K) si a monocitelor la fragmentul Fc al IgG si declansarea lizei celulare.

ADCC are rol important in vindecarea unor boli, precum rujeola, unde activitatea ADCC apare tarziu si la titruri mai inalte decat cele neutralizante, corelandu-se cu scaderea viremiei.

Complementul

Actioneaza solidar cu anticorpii in reactiile de neutralizare, intervenind activ in:

liza celulelor infectate cu virus care expun la suprafata membranei complexe antigen-anticorp. Cele mai susceptibile la actiunea complementului sunt celulele infectate cu virusuri invelite (orthomyxovirusuri, alphavirusuri, retrovirusuri). Complexul C5b-C9 se incorporeaza in dublul strat lipidic, rezultand distorsiuni structurale ale acestuia, orificii tubulare in membrana, care permit comunicarea continutului celular cu exteriorul. Se produce cresterea de volum a celulei, apoi dezintegrarea acesteia;

liza virionilor si neutralizarea virala, fiind implicate componentele: C1q, C1r, C1s, C4. Se produce activarea pe cale alternativa, rezultand unitatea de atac membranar, care actioneaza asupra invelisului viral si produce viroliza. La unele virusuri (v. Newcastle, oncovirusurile) calea alternativa actioneaza in absenta anticorpilor.

Alteori, interactiunea virus-complement nu conduce la liza; inactivarea virusului se realizeaza datorita unei retele ce apare ca urmare a legarii complementului (C3b) la receptorii virusului.

2. Raspunsul imun celular (RIC)

Este raspunsul imun de interes major in viroze, avand rolul de a elimina celulele infectate cu virus si a promova vindecarea.

Deficientele congenitale sau castigate ale imunitatii celulare sunt cauza evolutiei grave, cu generalizare si sfarsit letal in unele viroze (herpes, rujeola).

Caracteristicile RIC:

interventie prioritara: in infectii virale lente, subacute sau chiar acute;

locul impactului antigen viral/veriga efectorie: aproape de poarta de intrare a antigenului;

veriga efectorie: celule specifice - limfocitele Tc (citolitice), celule NK (natural killer);

modaliati de testare a raspunsului imun: teste in vitro si teste in vivo (IDR de tip intarziat).

Raspunsul mediat celular presupune urmatoarele etape succesive: recunoasterea antigenului ca non-self; inducerea raspunsului prin activare specifica a celulelor imune; distrugerea celulei-tinta;

a. Recunoasterea antigenului

Se efectueaza de catre limfocitele T antigen-reactive prin intermediul TCR, antigenul fiind prelucrat de catre aceleasi celule prezentatoare de antigen ca si in cazul RIU si prezentat spre recunoastere sub forma de peptide si in corelatie cu moleculele CMH (complex major de histocompatibilitate). Limfocitele T CD8⁺ recunosc antigenele prezentate cu moleculele CMH clasa I, iar limfocitele T CD4⁺ recunosc antigenele prezentate in legatura cu cu moleculele CMH clasa II.

b. Inducerea raspunsului prin activare specifica a celulelor imune

Celulele implicate in realizarea raspunsului imun, din punct de vedere functional, pot fi impartite in:

limfocite T cu rol in reglarea raspunsului imun: Th (helper); Ta (amplificatoare); Ts (supresoare); Tcs (contrasupresoare);

limfocite T efectoare, cu actiune distructiva asupra celulei-tinta, cu caracter specific (Tc-citotoxice) si caracter nespecific (NK,K,LAK).

c. Distrugerea celulei-tinta

Se realizeaza sub actiunea limfocitelor Tc, sau a celulelor NK.

Mecanismele citotoxicitatii limfocitelor Tc

Linfocitele Tc induc citoliza prin doua tipuri de mecanisme:

citoliza in absenta anticorpilor si a complementului cu urmatoarele etape:

contact stans intre limfocitul Tc si celula-tinta, contact favorizat de prezenta moleculelor de adeziune;

sinteza in endozomii limfocitului Tc de granule citolitice care contin: perforine (proteine formatoare de pori), serinesteraze, inrudite cu componenta C9;

perforinele, in prezenta ionilor de Ca²⁺, produc leziuni transmembranare, formand in dublul strat lipidic, pori, prin care este eliminat continutul celulei-tinta in exterior, ionii si proteinele cu greutate moleculara mica. Consecutiv, in celula intra apa, creste presiunea osmotica, se produce deformarea nucleului, umflarea si dezintegrarea celulei;

dupa inceperea lizei celulei-tinta, imediat se produce desprinderea limfocitului Tc.

distrugerea celulei-tinta prin apoptoza.

Fenomenul are loc in absenta secretiei perforinelor membranare si este precedat de fragmentarea nucleului celulei-tinta. Factorul responsabil de acest fenomen este interactiunea dintre ligantul Fas, sintetizat in cursul activarii limfocitului Tc, si molecula Fas, de pe celulele-tinta, inductoare de apoptoza.

Mecanismele citotoxicitatii NK

Sunt similare citotoxicitatii prin limfocite Tc, fiind admise ambele mecanisme.

2.8. Citokine

Sunt mediatori chimici solubili secretati de diverse populatii celulare, cu functii multiple si complexe: semnale intercelulare, modulatori ai unor raspunsuri imune nespecifice si specifice, sau reglatori ai unor activitati celulare (proliferare, diferentiere).

Dupa activitatile dominante, citokinele pot fi clasificate astfel:

citokine cu rol in imunitatea specifica: interleukine (IL);

citokine cu rol in procesele inflamatoare si antitumorale: factorul de necroza tumorala (TNF)

citokine cu rol in activitatea nespecifica antivirala: interferonii (IFN).

2.9. Autoimunitatea in viroze

Infectia virala poate declansa procese autoimune prin mai multe mecanisme:

modificarea antigenelor self spre non-self de catre virusuri (exemple: artrita reumatoida - v. urlian, v. rubeolic; hepatite cronice - v. hepatitice B, C, D; PES - v. rujeolos);

alterarea capacitatii normale de recunoastere a antigenelor de catre limfocitele T sau B, prin alterarea receptorilor BCR sau TCR de catre virus (v. coriomeningitei limfocitare);

dezechilibru al limfocitelor imunomodulatoare cu hipertonus Th2, ceea ce stimuleaza productie de autoanticorpi fata de diverse autoantigene modificate de infectia virala;

raspuns in anticorpi antiidiotip generati de infectia virala care reactioneaza cu selful.

2.10. Imuosupresie virala

Virusurile pot determina imunosupresie. Mecanismele imunosupresiei pot fi:

efect citocid direct al virusurilor asupra limfocitelor (HIV, v. hepatitice B, C, D);

alterarea procesului de recunoastere a antigenului de catre BCR sau TCR, prin fixarea virusului, prin competitie cu epitopii antigenici, la nivelul receptorului pentru antigen (v. rujeolos, v. Coxsackie, HIV, v. citomegalic);

interferarea virusului cu unele cai metabolice de activare a limfocitelor implicate in recunoastere, prin situarea lui pe caile de initiere a senmalului fosfotirozin-kinazei, oprind procesul de transformare blastica specifica a acestora in prezenta antigenului;

alterarea cascadei citokinice prin cresterea tonusului treptelor supresoare, inclusiv prin deprimarea limfocitelor CD8⁺11b⁺ (HIV, v. citomegalic, v. gripal, HIV+HBV).

2.11. Imunotoleranta in viroze

Imunotoleranta este starea de echilibru stabilita intre organism si virusul infectant. Virusul circula liber in umori, se multiplica in tesuturi, fara a declansa un raspuns imun adecvat si nici fenomene patologice evidente (v. rubeolic, v. coriomeningitei limfocitare).

Exista si o imunotoleranta constitutionala fata de unele virusuri, ceea ce explica insuccesul unor vaccinari.

2.12. Imunopotentare virala

Agravarea evolutiei unei viroze se poate datora interventiei unor factori imuni, um ar fi Ig G, care pot modifica suprafata virionului, facilitand patrunderea acestuia in celula pentru care prezinta tropism, producand implicit accelerarea infectiei virale de tip litic.

Compexele antigen viral-IgG intra mai usor in celula gazda, deci se accelereaza relatia litica.

In cazul v. cu tropism leucocitar (v. rujeolos), prezenta receptorilor pentru fragmentul Fc al anticorpilor antivirali pe suprafata leucocitelor, faciliteaza intrarea virionului in leucocit, deci relatia de tip litic.