In marea lor majoritate,
aritmiile cardiace pot fi combatute si prevenite prin administrarea de medicamente care inlatura unele dereglari ale automatismului inimii sau/ si ale conducerii impulsului prin tesutul specific al inimii. Principalele substante anti-aritmice deprima automatismul inimii. Acest efect este mai intens la nivelul focarelor de automatism ectopic decit la nivelul nodului sinuzal.
Medicamentele antiaritmice actioneaza, in general, prin : inhibarea depolari-zarii spontane, diastolice (faza a-IV-a) a potentialului de actiune; scaderea vitezei depolarizarii spontane face ca lrea critica pentru declansarea potentialului de actiune sa fie atinsa mai tirziu. Unele medicamente antiaritmice cresc pragul de declansare a potentialului de actiune, ceea ce intirzie si mai mult descarcarea impulsului. Medicamentele antiaritmice pot intirzia sau grabi conducerea impulsului prin tesutul specific al miocardului. Mecanismul de reintrare a impulsului, care sta la baza unor Sritmii, poate fi intrerupt.
Majoritatea medicamentelor antiaritmice actioneaza direct asupra celulelor miocardului, modificind procesele de translocare ionica, responsabile de riatiile potentialului transmembranar. Dupa modificarile electrofiziologice pe care le produc, se deosebesc cinci grupe sau clase de medicamente antiaritmice. in grupa I sint incluse chinidina, procainamida si disopyra-rnida. in general, aceste medicamente scad automatismul inimii, prelungesc durata potentialului de actiune, prelungesc perioada refractara si scad viteza de conducere a impulsului. in grupa a Ii-a sint cuprinse lidocaina si difenilhidantoina.
Antiaritmicele din acest grup scad, de asemenea,automatismul inimii dar spre deosebire de cele din grupa I, ele scurteaza durata potentialului de actiune. De asemenea ele prelungesc perioada refractara si scad responsivitatea membranei celulare miocardice, fara sa aiba un efect semnificativ asupra vitezei de conducere a impulsului. in grupa a III-a sint cuprinse medicamentele care blocheaza
receptorii betaadrenergici ai miocardului, privind activitatea inimii de actiunea reglatoare a sistemului nervos simpatic si al catecolaminelor.
Principalele medicamente din acest grup sint : propranololul, tola-mololul si alprenololul. Aceste medicamente au efecte antiaritmice atit prin blocarea receptorilor betaadrcnergici cit si prin actiunea lor directa asupra membranei celulare. Ele scad automatismul nodului sinuzal si prelungesc perioada refractara relati a nodului atrioventricular si a miocardului atrial. Din grupa a IV-a face parte tosilatul de bretiliu, prototipul antiaritmicelor din acest grup.
Medicamentul actioneaza mai putin direct asupra membranelor celulare si mai mult prin activitatea lui antiadrener-gica. in grupa a V-a este cuprins verapamilul care este prototipul medicamentelor antiarit-mice din acest grup. Influentarea automatismului inimii, conducerii impulsului, respon-sivitatii membranare si a perioadei refractare de catre medicamentele antiaritmice nu reprezinta un fenomen unitar, ci intereseaza diferential nodul sinuzal, nodul atrioventri-cular, sistemul His-Purkinje, miocardul contractii atrial si cel ventricular.
Este de retinut ca medicamentele antiaritmice influenteaza in mod diferit miocardul normal si cel patologic. Explorarea electrofiziologica, en-docavitara la om, prin introducerea de electrozi in cavitatile inimii, a permis precizarea influentelor diferitelor medicamente antiaritmice, administrate in doze terapeutice a-supra miocardului specific si a celui contractii atrial si ventricular. Majoritatea medicamentelor antiaritmice, influenteaza putin nodul sinuzal normal, dar pot avea efecte deprimante cind acesta este bolnav. Blocantele betaadrenergice impiedica stimularea nodului sinuzal de catre sistemul nervos simpatic.
Timpul de conducere intraatriala este moderat prelungit de ajmalina si aprindina. Perioada refractara a atriului este moderat marita de chinidina, procainamida, disopiramida si tosilatul de bretiliu. Timpul de conducere prin nodul atrioventriculai\' este mult prelungit de propranolol si verapamil si numai moderat prelungit de catre disopiramida, aprindina si amiodarona. Perioada refractara a nodului atrioventricular este mult marita de propranolol si amiodarona si moderat marita de disopiramida, aprindina si lido-caina.
Timpul de conducere a impulsului prin sistemul liis-Purkinje este mult prelungit de chinidina, procainamida, ajmalina si aprindina. Chinidina si procainamida cresc mult perioada refractara in sistemul His-Purkinje, iar amiodarona si tosilatul de bretiliu o cresc moderat. Lidocaina si fenitoina nu modifica timpul de conducere, dar scad perioada refractara in sistemul His-Purkinje.
CHINIDINA
Acest medicament este un alcaloid natural care se gaseste in scoarta arborelui de China (Chincona). Din punct de vedere al structurii chimice, chinidina este izomerul dox-trogir al chininei. Este o substanta insolubila in apa, cu gust amar, dar sarurile sale (sulfatul, clorhidratul, gluconatul, lactatul si altele) sint solubile in apa in proportii diferite. Chinidina reprezinta prototipul medicamentelor antiaritmice si desi\' a fost introdusa in practica medicala inca din anul 1918, ramine si azi medicamentul de baza in tratamentul de intretinere a aritmiilor cardiace.
Chinidina se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv, cantitatile care se regasesc in scaun fiind mai mici de 50%. Viteza de absorbtie ca si concentratiile maxime din singe riaza in functie de diferitele preparate orale. Astfel, concentratia maxima a unei singure doze de gluconat de chinidina este cu 60% mai mica si este atinsa cu 2 ore mai tirziu decit cea de sulfat de chinidina. O doza de sulfat de chinidina administrata oral atinge concentratia plasmalica maxima dupa 24 ore de la ingestie.
Aproximativ 80% din chinidina din plasma sanguina se gaseste legata de
proteinele plasmatice. Concentratia terapeutica optima in plasma este de 48 mg/1, concentratiile mai mari do 10 mg 1 generind fenomene toxice. Dupa cum se vede, marja de siguranta intre doza terapeutica si cea toxica este foarte mica, ceea ce explica frecventa fenomenelor toxice, obserte in tratamentul aritmiilor cu acest drog. Concentratia terapeutica optima se realizeaza -administrind o doza de 200
400 mg la interle de 4
6 ore.
O singura doza de 200400 mg de sulfat de chinidina realizeaza o concentratie maxima in singe de 24 mg/l, in 23 ore si numai repetarea acestei doze la interle de 46 ore determina prin-tr-un efect de oarecare acumulare concentratiile terapeutice optime de 48 mg/l. Dupa ce a fost absorbita in singe, chinidina difuzeaza din plasma sangvina in toate tesuturile organismului. Studiile experimentale consacrate problemei au aratat ca organele in care chinidina se fixeaza in concentratia cea mai mare sint, in primul rind, plaminul si rinichiul si in al doilea rind, ficatul si splina.
Concentratia medicamentului in miocard ra-mine moderata desi sediul actiunii principale a chinidinei este tocmai miocardul. Muschii striati, scheletali, fixeaza cantitati de chinidina mai mici decit miocardul ca de altfel si creierul. Cantitatea cea mai mica se fixeaza la nivelul tesutului celular subcutanat. S-a obsert ca doza de chinidina nu influenteaza proportia de fixare a medicamentului in diferite tesuturi. S-a constatat ca, in miocardul ventricular, chinidina se fixeaza in proportie dubla decit in cel atrial. Chinidina se meolizeaza in cea mai mare parte la nivelul ficatului.
Ea se elimina apoi prin urina, ca atare, in proportie de 1050%, iar restul sub forma de meoliti. Mecanismul excretiei
renale a chinidinei nu este inca pe deplin lamurit. Se pare ca medicamentul este nu numai filtrat la nivelul glomerulilor renali, dar si secretat la nivelul tubilor pro-ximali. Modificarile Ph-ului urinar cresc sau scad semnificativ excretia de chinidina prin urina. Astfel, acidifierea urinei intensifica mult excretia chinidinei in timp ce alcalini-zarea o scade de circa 4 ori.
Efecte electrofiziologice. Chinidina scade transferul de Na\'\", K+ si Ca2+ prin membrana celulelor miocardice avind un rol silizator al transferului transmembranar de cationi. Chinidina creste durata potentialului de actiune a fibrelor miocardice cu exceptia fibrelor Purkinje. Chinidina creste perioada refractara efecti precum si raportul dintre aceasta si potentialul de actiune. Chinidina scade viteza de conducere a impulsului la nivelul atriilor a retelei Purkinje si la nivelul jonctiunii acestei retele cu celulele miocardice contractile. Scaderea vitezei de conducere este efectul alungirii perioadei refractare absolute si a pantei de depolarizare diastolica spontana.
Chinidina scade automatismul pacemakerilor atriali si ventriculari, mai ales atriali, prin incetinirea depolarizarii diastolice spontane. Chinidina scade exciilitatea celulelor contractile ventriculare prin cresterea potentialului prag. In sfirsit, chinidina scade tonusul nervului g (efect golitic) crescind indirect viteza de conducere a impulsului la nivelul nodului atrioventricular.
Efecte electrocardiografice. Principalele efecte electrocardiografice pe care le produce chinidina, indeosebi in doze mari, constau in largirea complexului QRS, alun-girea interlului Q-T sub denivelarea usoara a segmentului ST si aplatizarea undelor T.
Efecte hemodinamice. Chinidina scade contractilitatea fibrei miocardice, avind deci un efect inotropic negativ. Chinidina scade rezistenta sculara periferica prin frinarea fibrelor musculare netede din peretii arterio-lelor, provocind astfel sodilatatie periferica. Aceasta sodilatatie este provocata in parte si de blocarea receptorilor a-adre-nergici ai arteriolelor, care se obser mai a-les dupa administrarea parenterala in conditii experimentale. Chinidina scade
tensiunea arteriala si debitul cardiac, crescind in acelasi timp presiunea telediastolica ventriculara stinga.
Toxicitate si reactii adverse. Cind este ingerata in doze mari, chinidina produce
tulburari digestive neurosenzoriale si cardiosculare. Tulburarile digestive constau in : greturi, rsaturi si diaree, iar cele neurosenzoriale in : zgomote in urechi, dureri de cap, scaderea acuitatii auditive, vertije si tulburari de vedere ca : vedere incetosata, tulburari in perceptia culorilor, diplopie si orbire nocturna.
Tulburarile cardiosculare constau in
hipotensiune arteriala (in special la virstnici), diferite tulburari de ritm si de conducere si modificari ale electrocardiogramei ca : accentuarea undei U, largirea, difa-zismul, aplatizarea si uneori inversarea undei T, subdenivelarea segmentului ST, alungi rea interlului QT si largirea complexului QRS. Chinidina mai poate sa produca reactii de sensibilizare exprimate clinic prin eruptii cutanate, purpura trombocitopenica, bron-hospasm, urticarie,
anemie hemolitica si agranulocitoza fara trombocitopenie.
Indicatii si contraindicatii. Prin proprietatile ei antiaritmice, chinidina este indicata in : aritmia extrasistolica atriala, ventriculara si jonctionala; flutterul si
fibrilatia atriala, mentinerea ritmului sinuzal dupa conversia electrica a aritmiilor atriale ; profilaxia aritmiilor provocate de socul electric extern : tahicardiile repetitive din sindromul WPW; tahicardiile ventriculare. In arit-miile supraventriculare provocate de digitala chinidina are un efect slab si poate accentua tulburarea de conducere provocata de digitala.
Contraindicatiile chinidinei sint absolute si relative. Contraindicatiile absolute sint : hipersensibilitatea la chinidina si blocul atrioventricular complet. in blocul AV complet, chinidina are contraindicatie absoluta, deoarece ea poate suprima pacemakerul nodal sau idioventricular, provocind oprirea inimii- Contraindicatiile relative sint blocul atrioventricular de gradul II, blocurile bifas-ciculare, blocurile de ramura,
insuficienta cardiaca acuta, starile hipotensive,
intoxicatia digitalica si hiperkaliemia.
In intoxicatia digitalica, chinidina este contraindicata deoarece poate accentua tulburarile de conducere induse de digitala. in hiperkalie-mie, medicamentul este de asemenea contraindicat deoarece cresterea concentratiei po-tasiului in singe potenteaza efectele toxice ale chinidinei in folosirea chinidinei ca anti-aritmic. trebuie sa se aiba in vedere interactiunile posibile cu alte medicamente. Astfel, administrarea concomitenta in scop anti-aritmic de chinidina si propranolol permite reducerea dozei de chinidina la jumatate, deoarece aceste medicamente au efect sinergie.
Fenitoina, fenobarbitalul si alte inductoare enzimatice hepatice favorizeaza meta-bolizarea chinidinei si ii scurteaza efectul. Dozele mari de bicarbonat si acetazolamida favorizeaza eliminarea chinidinei. Administrarea de chinidina la bolnavii sub tratament cu digoxina este urmata de cresterea considerabila a concentratiei de tonicardiac, impunind micsorarea dozei acestuia.
Calea de administrare, preparate, doze. Chinidina se administreaza pe cale orala, calea parenterala (intravenoasa sau intra-musculara) folosindu-se numai in mod exceptional si sub control electrocardiografie.
Preparatul cel mai des folosit in practica este sulfatul de chinidina, care se gaseste in lete a cite 200 mg, doza totala pe 24 ore fiind de 1,6
2,4 g. Cind bolnavul este internat in spital si se afla sub stricta supraveghere medicala, doza totala pe 24 ore poate ajunge la 3,2 g. Exista mai multe scheme de tratament cu sulfat de chinidina. Pentru testarea tolerantei la medicament se administreaza pe cale orala 200 mg sulfat de chinidina, se asteapta cite ore aparitia eventualelor reactii alergice si in absenta lor se trece la administrarea dozelor terapeutice optime.
Concentratia eficace de chinidina din singe riaza de la bolnav la bolnav, de aceea si dozele de atac administrate in primele 24 ore riaza si ele de la 1,6 g (8 lete) pina la 3,2 g (16 lete). Dintre diferitele scheme de tratament, cel mai des folosite sint: 200 mg la fiecare 3 ore pina la doza totala de 1,6 g ; 400 mg la 6 ore pina la doza totala de 1,6 g ; 400 mg la 4 ore (doza totala 2,4 g) ; 400 mg la 3 ore (doza totala 3,2 g) ; doza maxima de 3,2 g/24 ore se aplica numai in cazuri selectionate si cu respectarea absoluta a tuturor contraindica-tiilor sub stricta supraveghere electrocardio-grafica si clinica. Largirea complexului QRS cu 50% fata de normal ca si prelungirea marcata a interlului QT ca si scaderea amplitudinii (voltajul complexului QRS) impun intreruperea administrarii sau reducerea dozelor.
PROCAINAMIDA
Procainamida este un medicament de sinteza, derit de procaina. Cind se administreaza pe cale orala, se absoarbe bine din tubul digestiv in proportie de 7595% din doza ingerata. Odata patrunsa in singe, se leaga de
proteinele plasma tice in proportie de 1520% Dupa inges-tie, concentratia maxima in singe este atinsa in 6090 minute. Efectul antiaritmic se instaleaza cind concentratia maxima in singe este de 48 mg/ml. Din singe proeainamida difuzeaza rapid in tesuturi, inclusiv in miocard. Timpul de injumatatire a concentratiei plasmatice este de aproximativ 3 ore.
Ea se meolizeaza in ficat, transformindu-se partial in acid p-aminobenzoic si alti compusi neidentificati. La bolnavii cu functia renala normala, 45-65% din doza de proeainamida se elimina netransformata prin urina. Eliminarea urinara este proportionala cu filtrarea glomerulara si influentata de modificarile PH-ului urinar. Scaderea PH-ului urinar creste considerabil eliminarea renala a procainamidei.
Efecte electrofiziologice. Ca si chinidina, proeainamida silizeaza membrana celulelor miocardiace seazind transferul de eationi prin aceasta membrana. Proeainamida creste perioada refractara efecti, creste durata potentialului de actiune a celulelor pacema-ker si miocardiace comune (contractile). in acelasi timp, ea creste raportul dintre perioada refractara efecti si potentialul de actiune. Proeainamida scade exciilitatea miocardica prin cresterea potentialului prag. Ea deprima in acest fel automatismul centrilor ectopici. Proeainamida scade viteza de conducere a impulsului inclusiv la nivelul nodului atrioventricular.
Efecte electrocardiografice. Proeainamida creste interlul P-R, largeste complexul QRS, alungeste interlul Q-T si aplatizeaza uneori undele T.
Efecte hemodinamice. Proqainamida scade oontractilitatea fibrelor miocardice avind deci un efect inotropic negativ. Ea produce sodilatatie periferica prin asocierea efectului inotropic negativ cu cel sodilatator periferic. Proeainamida produce scaderea tensiunii arteriale care poate fi insa redresata prin administrarea de epinefrina si no-repinefrina.
Toxicitate si reactii adverse. Proeainamida provoaca relativ frecvente reactii adverse, dar in general e mai bine suportata decit chinidina. Cardiotoxicitatea procainamidei apare la concentratii plasmatice de 10 mg/ ml si este constant prezenta la concentratii de peste 16 mg/l. Concentratiile cuprinse intre 20-30 mg/l pot determina tulburari cardiosculare grave, datorita deprimarii contractilitatii miocardice a conducerii atrioventricular si intraventriculare ale impulsului precum si a efectului sodilatator periferic.
Cardiotoxicitatea se exprima pe
electrocardiograma prin prelungirea interlelor P-R si Q-T si largirea complexului QRS. Concentratiile plasmatice mari de proeainamida care se realizeaza prin supradozaj, pot produce bloc atrioventricular complet, oprirea inimii sau fibrilatie ventriculara. In doze mari, toxicitatea procainamidei se extinde asupra sistemului nervos central si a tubului digestiv. Tulburarile neuropsihice se exprima prin ameteli, tremor, fenomene psi-hotice cu halucinatie, stare de
depresie mintala. Tulburarile digestive apar numai dupa administrarea orala si constau in principal . in scaderea apetitului, greata, rsaturi si diaree.
Indicatii si contraindicatii. Sint asemanatoare cu cele ale chinidinei. Tratamentul cu procainamida da rezultate foarte bune in extrasistolele si tahicardiile ventriculare si rezultate bune in extrasistolele atriale si tahicardia atriala paroxistica. Rezultate bune se obtin in extrasistolele jonctionale si tahicardia jonctionala paroxistica. Procainamida mai este indicata in fibrilatia atriala recenta si flutterul atrial, in scopul convertirii lor la ritmul sinuzal, dar rezultatele sint slabe. De asemenea, rezultatele sint slabe in tratamentul profilactic al recidivelor de fibrilatie atriala si flutter atrial, convertite la ritm sinuzal.
In sfirsit, procainamida se recomanda bolnavilor ce au indicatii pentru chinidina, dar care nu o pot tolera din cauza hipersensibilitatii la acest drog. Contraindicatiile tratamentului cu procainamida sint absolute si relative. Dintre contraindicatiile absolute, cele mai importante sint : hipersensibilitatea la procainamida, blocul atrioventricular complet si starile de soc. In blocul atrioventricular, procainamida are o contraindicatie majora, deoarece ea poate suprima pacemakerul nodal sau idioventricular, producind oprirea inimii. Desi in principiu este contraindicata in starile de soc (datorita efectului hipotensor) procainamida poate fi aplicata in tahicardia ventriculara paroxistica.
Contraindicatiile relative ale procainamidei sint : blocul atrioventricular de gradul II, blocul de ramura stinga, blocurile trifascicularc. Procainamida mai are contraindicatie relati in aritmiile din cardiopatia hipica (modificarile miocardului din
lupusul eritematos diseminat), deoarece drogul agraveaza afectiunea de baza.
Calea de administrare, preparate, doze. Procainamida poate fi administrata pe cale orala, intramusculara si intravenoasa. Se folosesc preparatei de procaina hidroclorica, comercializata sub denumirea de pronestyl.
In starile de urgenta, procainamida se administreaza pe cale intravenoasa in doza initiala de 5075 mg/minut pina la doza totala de 1 g. Se continua apoi perfuzia intravenoasa intr-un ritm de 2550 mg/minut, pina la doza totala de 23 g/24 ore sub control electrocardiografie si al tensiunii arteriale, in situatiile care nu necesita un tratament de urgenta, procainamida se administreaza pe cale orala in doza de 24 g/zi, fraetionat la interle de 34 ore. La bolnavii cu afectiuni renale, interlul dintre doze trebuie marit la 68 ore, datorita prelungirii timpului de injumatatire, cu tendinta la acumulare.
